Pevonedistat, Azacitidine (ou Decitabine) e Venetoclax para o Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda (PAVE)

Critério de inclusão:

• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
• Os pacientes devem ter um diagnóstico de LMA morfologicamente documentada ou LMA secundária [de condições anteriores, como síndrome mielodisplásica (SMD) ou LMA relacionada à terapia (t-AML), conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS).
• Durante a fase de escalonamento de dose, apenas os indivíduos com LMA recidivante/refratária serão elegíveis.
• Durante a fase de expansão, os indivíduos com AML recidivante/refratária serão elegíveis OU os indivíduos com AML recém-diagnosticada que não podem ou não desejam receber quimioterapia de indução intensiva serão elegíveis.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Valores laboratoriais clínicos dentro dos seguintes parâmetros:
• Albumina >2,7 g/dL.
• Bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (LSN). Paciente com bilirrubina total > LSN pode se inscrever se bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN institucional da bilirrubina direta.
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN institucional.
• Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault).
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 25.000/μL antes da administração de pevonedistat no ciclo 1 dia 1. (Observação: a hidroxiureia pode ser usada para atender a este critério).
• Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 LSN institucional.
• Sujeitos do sexo feminino que:
• Estão na pós-menopausa por pelo menos um ano antes da visita de triagem, OU
• São cirurgicamente estéreis, OU
• Se tiverem potencial para engravidar:
• Concordar em praticar um método altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos), OU
• Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção).
• Indivíduos do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:
• Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos), OU
• Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

Critério de exclusão:

• Leucemia promielocítica aguda.
• Extramedular apenas recidiva de LMA.
• Tratamento com terapia antineoplásica sistêmica ou radiação dentro de 14 dias antes da inclusão no estudo. O uso de hidroxiureia para leucorredução é permitido. Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos colaterais da terapia anterior, a critério do médico assistente.
• Transplante de células-tronco hematopoiéticas (HCT) dentro de 100 dias após a inscrição, ou evidência de doença veno-oclusiva (VOD) a qualquer momento após o transplante, ou doença aguda ativa do enxerto contra o hospedeiro que exija terapia imunossupressora sistêmica.
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão dos procedimentos do estudo.
• Tratamento sistêmico atual com indutores fortes ou moderados do citocromo P3A (CYP3A) dentro de sete dias antes da inscrição.
• Qualquer evidência de síndrome de lise tumoral espontânea (TLS).
• Infecção ativa, significativa e descontrolada ou doença infecciosa grave que requer terapia (bacteriana, viral ou fúngica) a critério do médico assistente.
• Presença de outra malignidade ativa (requerendo tratamento) diagnosticada em 12 meses, com exceção de
• câncer de pele não melanoma adequadamente tratado.
• melanoma grau 2 ou inferior adequadamente tratado.
• Neoplasia intra-epitelial cervical.
• carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero ou carcinoma in situ da mama.
• carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele.
• câncer de próstata adequadamente tratado.
• Doença com risco de vida com expectativa de vida < 6 meses não relacionada ao câncer.
• Pacientes HIV positivos conhecidos que não atendem aos seguintes critérios:
• Contagem de aglomerados de diferenciação (CD4) > 350 células/mm^3.
• Carga viral indetectável.
• Mantido em regimes terapêuticos modernos utilizando agentes interativos não-citocromo (CYP).
• Sem história de infecções oportunistas definidoras de AIDS.
• Soropositivo conhecido para o antígeno de superfície da hepatite B ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C.

Nota: Os pacientes que têm anticorpo nuclear positivo isolado para hepatite B (isto é, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C.

• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente
• Doença cardiopulmonar conhecida definida como:
• Angina instável.
• Insuficiência cardíaca congestiva [New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV].
• Infarto do miocárdio (IM) dentro de seis meses antes da inscrição (indivíduos que tiveram doença isquêmica do coração, como (ACS), IM e/ou revascularização por mais de seis meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever).
• Cardiomiopatia sintomática.
• Hipertensão pulmonar clinicamente significativa que requer terapia farmacológica.
• Arritmia clinicamente significativa.
• História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes.
• Fibrilação atrial permanente [uma fibrilação], definida como uma fibrilação contínua por ≥ 6 meses.
• Fib persistente, definido como fib sustentado com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas quatro semanas anteriores à triagem.
• Fib de grau 3 definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente, ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo), ou ablação e
• Pacientes com a fib paroxística ou < Gr 3 a fib por um período de pelo menos seis meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável.
• O indivíduo tem doença respiratória crônica que requer oxigênio contínuo ou histórico significativo de doença renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, imunológica, hepática, cardiovascular ou qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, afetaria adversamente sua participação neste estudo.
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais, exceto os medicamentos do estudo, dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo ou durante o período do estudo.
• Pressão arterial alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg).
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) ≥ 500 ms, calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos.
• Pacientes com coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico.
• Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave conhecida, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição ou uma cirurgia de grande porte programada durante o período do estudo.
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) com LMA.
• Doença do trato gastrointestinal (GI) que causa incapacidade de tomar medicamentos orais, síndrome de má absorção, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (p. doença de Crohn, colite ulcerativa).
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando e amamentando ou com potencial para engravidar que tenham um teste de soro positivo durante a triagem.
• Indivíduos do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou quatro meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou quatro meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola desde o dia do consentimento até todo o período do estudo.