Pevonedistat, Azacitidin (eller Decitabine) og Venetoclax for behandling av pasienter med akutt myelogen leukemi (PAVE)

Inklusjonskriterier:

• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner 18 år eller eldre.
• Pasienter må ha en diagnose av morfologisk dokumentert AML eller sekundær AML [fra tidligere tilstander, som myelodysplastisk syndrom (MDS), eller terapirelatert AML (t-AML), som definert av Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier.
• Under doseeskaleringsfasen vil kun personer med residiverende/refraktær AML være kvalifisert.
• Under ekspansjonsfasen vil forsøkspersoner med residiverende/refraktær AML være kvalifisert ELLER individer med nylig diagnostisert AML som ikke kan eller ønsker å motta intensiv induksjonskjemoterapi vil være kvalifisert.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
• Kliniske laboratorieverdier innenfor følgende parametere:
• Albumin >2,7 g/dL.
• Total bilirubin ≤ institusjonell øvre normalgrense (ULN). Pasient med total bilirubin > ULN kan registreres hvis direkte bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN av direkte bilirubin.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institusjonell ULN.
• Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen).
• Antall hvite blodlegemer (WBC) < 25 000/μL før administrering av pevonedistat på syklus 1 dag 1. (Merk: Hydroxyurea kan brukes for å oppfylle dette kriteriet.)
• Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 institusjonell ULN.
• Kvinnelige forsøkspersoner som:
• Er postmenopausale i minst ett år før screeningbesøket, ELLER
• Er kirurgisk sterile, ELLER
• Hvis de er i fertil alder:
• Godta å praktisere én svært effektiv metode og én ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket til fire måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
• Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder).
• Mannlige forsøkspersoner, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:
• Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til og med fire måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
• Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, post-ovulationsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

Ekskluderingskriterier:

• Akutt promyelocytisk leukemi.
• Ekstramedullært kun tilbakefall av AML.
• Behandling med systemisk antineoplastisk terapi eller stråling innen 14 dager før studieopptaket. Bruk av hydroksyurea for leukoreduksjon er tillatt. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter bivirkningene fra tidligere terapi etter behandlende leges skjønn.
• Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HCT) innen 100 dager etter registrering, eller bevis på veno-okklusiv sykdom (VOD) på ethvert tidspunkt etter transplantasjon, eller aktiv akutt graft-versus-vert-sykdom som krever systemisk immunsuppressiv terapi.
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer.
• Gjeldende systemisk behandling med sterke eller moderate cytokrom P3A (CYP3A) induktorer innen syv dager før registrering.
• Eventuelle tegn på spontant tumorlysissyndrom (TLS).
• Aktiv, betydelig, ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom som krever behandling (bakteriell, viral eller sopp) i henhold til den behandlende legens skjønn.
• Tilstedeværelse av en annen aktiv malignitet (behandlingskrevende) diagnostisert innen 12 måneder med unntak av
• adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft.
• adekvat behandlet melanom grad 2 eller lavere.
• cervikal intraepitelial neoplasi.
• tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen eller karsinom in situ av bryst.
• basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden.
• tilstrekkelig behandlet prostatakreft.
• Livstruende sykdom med forventet levealder < 6 måneder uten tilknytning til kreft.
• Kjente HIV-positive pasienter som ikke oppfyller følgende kriterier:
• Cluster of differentiation (CD4) teller > 350 celler/mm^3.
• Uoppdagbar viral belastning.
• Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-cytokrom (CYP)-interaktive midler.
• Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner.
• Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon.

Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes dersom de har en upåviselig hepatitt C-virusmengde.

• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon
• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:
• Ustabil angina.
• Kongestiv hjertesvikt [New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV].
• Hjerteinfarkt (MI) innen seks måneder før påmelding (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som (ACS), MI og/eller revaskularisering mer enn seks måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan meldes inn).
• Symptomatisk kardiomyopati.
• Klinisk signifikant pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling.
• Klinisk signifikant arytmi.
• Anamnese med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes.
• Permanent atrieflimmer [a fib], definert som kontinuerlig fib i ≥ 6 måneder.
• Vedvarende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de fire ukene før screening.
• Grad 3 en fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon og
• Pasienter med paroksysmal fib eller < Gr 3 a fib i en periode på minst seks måneder har tillatelse til å melde seg inn forutsatt at raten kontrolleres på et stabilt regime.
• Forsøkspersonen har kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygen, eller betydelig historie med nyre-, nevrologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolsk, immunologisk, hepatisk, kardiovaskulær sykdom eller enhver annen medisinsk tilstand som etter etterforskerens oppfatning vil påvirke hans/hennes deltakende negativt. I denne studien.
• Behandling med andre undersøkelsesprodukter enn studiemedikamentene innen 14 dager før studieregistreringen eller i løpet av studieperioden.
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg).
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose.
• Større operasjon innen 14 dager før påmelding eller planlagt større operasjon i studieperioden.
• Kjent sentralnervesystem (CNS) involvering med AML.
• Gastrointestinal (GI) sykdom som forårsaker manglende evne til å ta orale medisiner, malabsorpsjonssyndrom, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom (f. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
• Kvinnelige forsøkspersoner som både ammer og ammer eller er i fertil alder som har en positiv serumtest under screening.
• Kvinnelige forsøkspersoner som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller fire måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
• Mannlige forsøkspersoner som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller fire måneder etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin(er).
• Har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller stjernefrukt fra samtykkedagen til gjennom hele studieperioden.