Pevonedistat, azacytydyna (lub decytabina) i wenetoklaks w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową (PAVE)

Kryteria przyjęcia:

• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
• Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi.
• Pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną morfologicznie udokumentowaną AML lub wtórną AML [z wcześniejszych schorzeń, takich jak zespół mielodysplastyczny (MDS) lub AML związana z terapią (t-AML), zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
• Podczas fazy zwiększania dawki kwalifikują się tylko pacjenci z nawracającą/oporną na leczenie AML.
• W fazie ekspansji kwalifikują się pacjenci z nawrotową/oporną na leczenie AML LUB pacjenci z nowo zdiagnozowaną AML, którzy nie mogą lub nie chcą otrzymać intensywnej chemioterapii indukcyjnej, będą się kwalifikować.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Kliniczne wartości laboratoryjne w zakresie następujących parametrów:
• Albumina >2,7 g/dl.
• Bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Pacjent z bilirubiną całkowitą > GGN może zostać włączony, jeśli bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x ULN bilirubiny bezpośredniej w placówce.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN w placówce.
• Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta).
• Liczba białych krwinek (WBC) < 25 000/μl przed podaniem pevonedistatu w 1. dniu 1. cyklu. (Uwaga: w celu spełnienia tego kryterium można zastosować hydroksymocznik).
• Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 ULN w placówce.
• Kobiety, które:
• są po menopauzie przez co najmniej rok przed wizytą przesiewową, LUB
• Są chirurgicznie sterylne, LUB
• Jeśli są w wieku rozrodczym:
• Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie jednej wysoce skutecznej metody i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy używać prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn) razem), LUB
• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).
• Mężczyźni, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:
• Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia w ramach badania od momentu podpisania świadomej zgody do czterech miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), LUB
• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne dla partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

Kryteria wyłączenia:

• Ostra białaczka promielocytowa.
• Tylko pozaszpikowa nawrotowa AML.
• Leczenie ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową lub radioterapią w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. Dozwolone jest stosowanie hydroksymocznika w celu redukcji leukocytów. Pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków ubocznych wcześniejszej terapii według uznania lekarza prowadzącego.
• Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HCT) w ciągu 100 dni od rejestracji lub dowód choroby zarostowej żył (VOD) w dowolnym momencie po przeszczepie lub aktywna ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi wymagająca układowej terapii immunosupresyjnej.
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu procedur badawczych.
• Obecne leczenie ogólnoustrojowe silnymi lub umiarkowanymi induktorami cytochromu P3A (CYP3A) w ciągu siedmiu dni przed włączeniem.
• Wszelkie dowody zespołu spontanicznej rozpadu guza (TLS).
• Aktywna, istotna, niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna wymagająca leczenia (bakteryjnego, wirusowego lub grzybiczego) według uznania lekarza prowadzącego.
• Obecność innego aktywnego nowotworu złośliwego (wymagającego leczenia) zdiagnozowanego w ciągu 12 miesięcy z wyjątkiem
• odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry.
• odpowiednio leczonego czerniaka stopnia 2 lub niższego.
• śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy.
• odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub raka piersi in situ.
• rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry.
• odpowiednio leczonego raka prostaty.
• Zagrażająca życiu choroba z oczekiwaną długością życia < 6 miesięcy niezwiązana z rakiem.
• Znani pacjenci z HIV, którzy nie spełniają następujących kryteriów:
• Liczba klastrów różnicowania (CD4) > 350 komórek/mm^3.
• Niewykrywalne miano wirusa.
• Utrzymany na nowoczesnych schematach terapeutycznych wykorzystujących czynniki nie-cytochromowe (CYP)-interaktywne.
• Brak historii zakażeń oportunistycznych definiujących AIDS.
• Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.

Uwaga: U pacjentów, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego ujemnego antygenu powierzchniowego i ujemnego przeciwciała powierzchniowego przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), miano wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C.

• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby
• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:
• Niestabilna dławica piersiowa.
• Zastoinowa niewydolność serca [klasa III lub IV według New York Heart Association (NYHA)].
• Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem (pacjenci, którzy mieli chorobę niedokrwienną serca, taką jak (ACS), MI i / lub rewaskularyzacja dłużej niż sześć miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą się zapisać).
• Objawowa kardiomiopatia.
• Klinicznie istotne nadciśnienie płucne wymagające leczenia farmakologicznego.
• Klinicznie istotna arytmia.
• Historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes.
• Utrwalone migotanie przedsionków [fib] zdefiniowane jako ciągłe migotanie przedsionków przez ≥ 6 miesięcy.
• Trwałe fib, zdefiniowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu czterech tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i niecałkowicie kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznika serca) lub ablacji i
• Pacjenci z napadowym fib lub < Gr 3 a fib przez okres co najmniej sześciu miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu.
• Uczestnik ma przewlekłą chorobę układu oddechowego, która wymaga ciągłego podawania tlenu, lub znaczącą historię chorób nerek, neurologicznych, psychiatrycznych, endokrynologicznych, metabolicznych, immunologicznych, wątroby, sercowo-naczyniowych lub jakiekolwiek inne schorzenie, które w opinii badacza mogłoby niekorzystnie wpłynąć na jego/jej uczestnictwo W tym badaniu.
• Leczenie dowolnymi badanymi produktami, innymi niż badane leki, w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania lub w okresie badania.
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg).
• Wydłużony odstęp QT skorygowany o częstość występowania (QTc) ≥ 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej.
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną.
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją lub zaplanowana poważna operacja w okresie studiów.
• Znane zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w AML.
• Choroba przewodu pokarmowego powodująca niemożność przyjmowania leków doustnych, zespół złego wchłaniania, wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, niekontrolowana choroba zapalna przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Kobiety w okresie laktacji i karmienia piersią lub kobiety w wieku rozrodczym, u których podczas badań przesiewowych uzyskano pozytywny wynik testu z surowicy.
• Kobiety, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub cztery miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Mężczyźni, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub cztery miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Spożywał grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub gwiaździste owoce od dnia wyrażenia zgody do całego okresu badania.