Pevonedistat, Azacitidine (ou Decitabine) et Venetoclax pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (PAVE)

Critère d'intégration:

• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Sujets masculins ou féminins de 18 ans ou plus.
• Les patients doivent avoir un diagnostic d'AML morphologiquement documenté ou d'AML secondaire [provenant d'affections antérieures, telles que le syndrome myélodysplasique (SMD) ou l'AML liée au traitement (t-AML), tel que défini par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
• Pendant la phase d'escalade de dose, seuls les sujets atteints de LAM en rechute/réfractaire seront éligibles.
• Pendant la phase d'expansion, les sujets atteints de LAM en rechute/réfractaire seront éligibles OU les sujets atteints de LAM nouvellement diagnostiquée incapables ou refusant de recevoir une chimiothérapie d'induction intensive seront éligibles.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Valeurs de laboratoire clinique dans les paramètres suivants :
• Albumine > 2,7 g/dL.
• Bilirubine totale ≤ limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Le patient avec une bilirubine totale> LSN peut s'inscrire si la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN institutionnelle de la bilirubine directe.
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle.
• Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault).
• Nombre de globules blancs (WBC) < 25 000/μL avant l'administration de pevonedistat le jour 1 du cycle 1. (Remarque : l'hydroxyurée peut être utilisée pour répondre à ce critère.)
• Temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 LSN institutionnelle.
• Sujets féminins qui :
• êtes ménopausée depuis au moins un an avant la visite de dépistage, OU
• Sont chirurgicalement stériles, OU
• S'ils sont en âge de procréer :
• Accepter de pratiquer une méthode hautement efficace et une méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à quatre mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), OU
• Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables).
• Sujets masculins, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état postvasectomie), qui :
• Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à quatre mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), OU
• Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

Critère d'exclusion:

• Leucémie aiguë promyélocytaire.
• Extramédullaire seulement récidive AML.
• Traitement par thérapie antinéoplasique systémique ou radiothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude. L'utilisation d'hydroxyurée pour la réduction leucocytaire est autorisée. Les sujets doivent avoir récupéré des effets secondaires d'un traitement antérieur à la discrétion du médecin traitant.
• Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HCT) dans les 100 jours suivant l'inscription, ou preuve de maladie veino-occlusive (VOD) à tout moment après la greffe, ou maladie aiguë active du greffon contre l'hôte nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique.
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude.
• Traitement systémique actuel avec des inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P3A (CYP3A) dans les sept jours précédant l'inscription.
• Tout signe de syndrome de lyse tumorale spontanée (TLS).
• Infection active, importante, non contrôlée ou maladie infectieuse grave nécessitant un traitement (bactérien, viral ou fongique) à la discrétion du médecin traitant.
• Présence d'une autre tumeur maligne active (nécessitant un traitement) diagnostiquée dans les 12 mois à l'exception de
• cancer de la peau autre que le mélanome correctement traité.
• mélanome de grade 2 ou moins traité adéquatement.
• néoplasie cervicale intraépithéliale.
• carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome in situ du sein correctement traité.
• carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau.
• cancer de la prostate correctement traité.
• Maladie potentiellement mortelle avec une espérance de vie < 6 mois sans rapport avec le cancer.
• Patients séropositifs connus qui ne répondent pas aux critères suivants :
• Nombre de clusters de différenciation (CD4) > 350 cellules/mm^3.
• Charge virale indétectable.
• Maintenu sur des schémas thérapeutiques modernes utilisant des agents interactifs sans cytochrome (CYP).
• Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le SIDA.
• Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C.

Remarque : Les patients qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable.

• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave
• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :
• Une angine instable.
• Insuffisance cardiaque congestive [Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)].
• Infarctus du myocarde (IM) dans les six mois précédant l'inscription (les sujets qui avaient une cardiopathie ischémique telle qu'un (ACS), un IM et/ou une revascularisation plus de six mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire).
• Cardiomyopathie symptomatique.
• Hypertension pulmonaire cliniquement significative nécessitant un traitement pharmacologique.
• Arythmie cliniquement significative.
• Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou torsade de pointes.
• Fibrillation auriculaire permanente [fib], définie comme une fib continue pendant ≥ 6 mois.
• Un fib persistant, défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les quatre semaines précédant le dépistage.
• Grade 3 a fib défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque), ou une ablation et
• Les patients atteints d'un fib paroxystique ou d'un < Gr 3 a fib pendant une période d'au moins six mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable.
• Le sujet a une maladie respiratoire chronique qui nécessite de l'oxygène en continu, ou des antécédents importants de maladie rénale, neurologique, psychiatrique, endocrinologique, métabolique, immunologique, hépatique, cardiovasculaire ou de toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait négativement sa participation dans cette étude.
• Traitement avec tout produit expérimental, autre que les médicaments à l'étude, dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude ou pendant la période d'étude.
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg).
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) ≥ 500 ms, calculé conformément aux directives de l'établissement.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide.
• Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à grave connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inscription ou chirurgie majeure prévue pendant la période d'étude.
• Atteinte connue du système nerveux central (SNC) avec la LAM.
• Maladie du tractus gastro-intestinal (GI) qui entraîne une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, syndrome de malabsorption, interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, maladie inflammatoire gastro-intestinale non contrôlée (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).
• Sujets féminins qui allaitent et allaitent ou en âge de procréer qui ont un test sérique positif lors du dépistage.
• Sujets féminins qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou quatre mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
• Sujets masculins qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou quatre mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
• A consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles du jour du consentement à tout au long de la période d'étude.