HZ-A-018在B细胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学研究

纳入标准：

• 年龄在 18 至 75 岁之间的女性和男性，自愿签署知情同意书。
• 体重≥45公斤。
• ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）表现状态0~1。
• ≥ 4 个月的预期寿命（根据研究者的意见）。
• 根据 2017 年 WHO（世界卫生组织）分类，经组织学或细胞学证实的成熟 B 细胞淋巴瘤患者，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、滤泡性淋巴瘤 (FL)、边缘淋巴瘤带状淋巴瘤 (MZL)、华氏巨球蛋白血症 (WM) 和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)； DLBCL 患者的既往治疗必须包括 Rituxan（CD20 单克隆抗体）和基于蒽环类药物的治疗，并满足以下标准之一： 1）既往二线治疗后未达到完全反应； 2) 既往治疗期间出现疾病进展； 3）病情稳定持续时间≤6个月； 4）自体造血干细胞移植后12个月内出现疾病进展或复发； CLL 和其他惰性 B 细胞 NHL 患者必须满足以下标准之一：至少对一线治疗没有反应（用基于 Rituxan 的烷化剂或蒽环类药物治疗后 SD 或 PD），任何反应（CR 或 PR ) 和疾病稳定后的进展。
• SLL、MCL、FL、DLBCL 和 MZL 的可测量疾病：淋巴结病变>1.5 至少一维直径 cm 或任何外部淋巴结病变至少一维直径 >1.0 cm；对于CLL，外周血单克隆淋巴细胞≥5.0×109/L；对于 WM，IgM﹥2×ULN（正常上限）。
• 与先前治疗相关的任何非血液学毒性应恢复至 ≤ 1 级（根据 NCI CTCAE 5.0 版）。
• 足够的血液学功能（筛选后 14 天内未输血、未使用 G-CSF（G-Colony 刺激因子）和未药物校正）：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 0.75 × 109 /L（≥ 0.5 × 109 / L 如果存在骨髓浸润）；血小板计数≥50×109/L； Hgb ≥ 8.0 g/dL（如果 WM 和 CLL 存在骨髓浸润，则≥7.0 g/dL）。
• 足够的肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或估计肌酐清除率≥60mL/min（男性：Cr（mL/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血清肌酐浓度（mg/dl） ；女性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/85×血清肌酐浓度（mg/dl））。
• 足够的肝功能：血清总胆红素≤1.5 x ULN（如果存在肝转移，则≤3.0 x ULN）； AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN（如果存在肝转移，则≤5.0 x ULN）。
• 育龄女性和有生育能力的男性受试者必须在整个研究期间和停用研究药物后 90 天内至少采取以下有效避孕方法之一：完全戒除性交、物理避孕或至少 3 个月前开始的激素避孕到第一剂研究药物。
• 男性受试者不得从最初的研究药物给药开始捐献精子，直到停药后 90 天。
• 能够毫无困难地吞咽口服胶囊。
• 愿意遵守访问时间表、药物管理时间表、实验室测试和其他测试程序。

排除标准：

• 先前的 BTK 抑制剂治疗。
• 淋巴瘤对 CNS（中枢神经系统）的浸润。
• 既往器官移植或同种异体造血干细胞移植。
• 有其他活动性恶性肿瘤病史，但皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌或其他经治愈性治疗且 5 年内未复发的原位癌除外。
• 不受控制的全身感染或需要静脉内抗微生物治疗的感染。
• 签署知情同意书前4周内进行过重大手术或严重外伤。
• 过去 6 个月内发生过以下任何一种情况： 严重的心脏病，如充血性心力衰竭（NYHA III 或 IV 型心力衰竭）、心肌梗塞和不稳定型心绞痛；显着的心电图异常，例如任何级别的房颤、II 级房室传导阻滞或 III 级房室传导阻滞或 QTc (F) > 470 毫秒（女性）或 > 450 毫秒（男性）；其他需要治疗的心律失常。
• 研究者认为活动性肾脏、神经/精神、肝脏或内分泌疾病将对其参与研究产生不利影响。
• 无法遵守学习程序。
• 研究药物首次给药前 6 个月内发生中风或脑出血。
• 不受控制的高血压，在研究者看来。
• 既往或活动性肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎等。
• 活动性乙型或丙型肝炎感染（HBV：HBV-DNA≥1000 IU/mL；hcv：HCV RNA阳性伴肝功能异常）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或梅毒。
• 活动性肠炎、慢性腹泻、已知憩室病、既往胃切除术或胃束带术，或其他影响吸收的情况。
• 研究期间同时使用强效 CYP3A4/5 抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑、他利霉素和克拉霉素）或诱导剂（卡马西平、利福平、苯妥英钠等）。
• 签署知情同意书前4周内或研究期间同时使用华法林或维生素K拮抗剂或抗凝治疗，或有出血倾向或凝血障碍。
• 签署知情同意书前4周内接受过抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗、中药或其他临床研究治疗）；签署知情同意书前 7 天内接受过类固醇激素抗肿瘤治疗（剂量相当于泼尼松 > 20 mg）。
• 在研究期间和停止研究后 3 个月内怀孕、哺乳或打算与其伴侣生育孩子。
• 签署知情同意书前4周内参加另一项临床试验并服药者。
• 研究者认为可能导致受试者被迫终止研究的其他因素，如其他严重疾病、严重的实验室异常，以及其他可能影响受试者安全或试验数据和血样采集的因素。