Изучение безопасности, переносимости и фармакокинетики HZ-A-018 у пациентов с В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• Женщины и мужчины в возрасте от 18 до 75 лет, добровольно подписавшие информированное согласие.
• Масса тела ≥ 45 кг.
• Статус производительности ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) 0–1.
• Ожидаемая продолжительность жизни (по мнению исследователя) ≥ 4 мес.
• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной зрелой В-клеточной лимфомой по классификации ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) 2017 г., в том числе с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (ХЛЛ/МЛЛ), мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), фолликулярной лимфомой (ФЛ), маргинальной зональная лимфома (MZL), макроглобулинемия Вальденстрема (WM) и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL); предыдущее лечение пациентов с ДВККЛ должно включать ритуксан (моноклональное антитело к CD20) и терапию на основе антрациклинов и соответствовать одному из следующих критериев: 1) полный ответ не был достигнут после предыдущей терапии второй линии; 2) прогрессирование заболевания произошло на фоне любого предшествующего лечения; 3) длительность стабильного заболевания ≤ 6 мес; 4) прогрессирование или рецидив заболевания в течение 12 мес после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; Пациенты с ХЛЛ и другими индолентными В-клеточными НХЛ должны соответствовать одному из следующих критериев: как минимум отсутствие ответа на терапию первой линии (SD или PD после лечения препаратами на основе ритуксан и алкилирующими агентами или терапии антрациклинами), любой ответ (CR или PR ) и прогрессирование после стабильного заболевания.
• Измеряемое заболевание для SLL, MCL, FL, DLBCL и MZL: поражение лимфатических узлов> 1,5 см в диаметре по крайней мере в одном измерении или любое внешнее узловое поражение >1,0 см в диаметре по крайней мере в одном измерении; для ХЛЛ — моноклональные лимфоциты периферической крови ≥ 5,0×109/л; для WM IgM﹥2×ULN (верхняя граница нормы).
• Любая негематологическая токсичность, связанная с предшествующим лечением, должна восстановиться до степени ≤ 1 (в соответствии с версией 5.0 NCI CTCAE).
• Адекватная гематологическая функция (без переливания крови, без использования G-CSF (G-колониестимулирующий фактор) и без медикаментозной коррекции в течение 14 дней после скрининга): абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 0,75 × 109 /л (≥ 0,5×109/ L при наличии инфильтрации костного мозга); количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л; Hgb ≥ 8,0 г/дл (≥7,0 г/дл при наличии инфильтрации костного мозга при БВ и ХЛЛ).
• Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (мужчины: Cr (мл/мин) = (140–возраст) × вес (кг)/72 × концентрация креатинина в сыворотке (мг/дл) ; Женщины: Cr (мл/мин) = (140-возраст) × вес (кг)/85 × концентрация креатинина в сыворотке (мг/дл)).
• Адекватная функция печени: общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (≤ 3,0 х ВГН при наличии метастазов в печень); АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5,0 × ВГН при наличии метастазов в печени).
• Женщины детородного возраста и мужчины-субъекты с фертильностью должны применять по крайней мере один из следующих эффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после прекращения приема исследуемого препарата: полное воздержание от половых контактов, физическая контрацепция или гормональные контрацептивы, начатые не менее чем за 3 месяца до до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму с момента первоначального введения исследуемого препарата до истечения 90 дней после прекращения приема препарата.
• Способность глотать пероральные капсулы без затруднений.
• Готов следовать графикам посещений, графикам приема лекарств, лабораторным тестам и другим процедурам тестирования.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение ингибиторами БТК.
• Инфильтрация ЦНС (центральной нервной системы) лимфомой.
• Предшествующая трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Наличие в анамнезе других активных злокачественных новообразований, за исключением базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака in situ с лечебной терапией и отсутствием рецидивов в течение 5 лет.
• Неконтролируемая системная инфекция или инфекция, требующая внутривенной антимикробной терапии.
• Обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение 4 недель до подписания информированного согласия.
• Любое из следующих состояний возникало в течение последних 6 месяцев: серьезные сердечные заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность (сердечная недостаточность NYHA III или IV), инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия; значительные отклонения ЭКГ, такие как фибрилляция предсердий любой степени, атриовентрикулярная блокада II степени или атриовентрикулярная блокада III степени или QTc (F) > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины); другие аритмии, требующие лечения.
• Активное почечное, неврологическое/психиатрическое заболевание, заболевание печени или эндокринной системы, по мнению исследователя, может неблагоприятно повлиять на его/ее участие в исследовании.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования.
• Инсульт или кровоизлияние в мозг произошли в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, по мнению исследователя.
• Предыдущий или активный легочный фиброз, интерстициальная пневмония, пневмокониоз, радиоактивная пневмония и др.
• Активная инфекция гепатита В или С (ВГВ: ДНК ВГВ ≥1000 МЕ/мл; ВГС: положительный результат на РНК ВГС с нарушением функции печени) или инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или сифилис.
• Активный энтерит, хроническая диарея, известный дивертикулез, предшествующая гастрэктомия или бандажирование желудка или другие состояния, влияющие на всасывание.
• Одновременное использование сильного ингибитора CYP3A4/5 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, талимицин и кларитромицин) или индукторов (карбамазепин, рифампицин, фенитоин натрия и т. д.) во время исследования.
• Одновременное использование варфарина или антагонистов витамина К или антикоагулянтной терапии, склонность к кровотечениям или нарушение свертывания крови в течение 4 недель до подписания информированного согласия или во время исследования.
• Лечение противоопухолевой терапией (включая химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, таргетную терапию, традиционную китайскую медицину или другую клиническую исследовательскую терапию) в течение 4 недель до подписания информированного согласия; противоопухолевое лечение стероидными гормонами (доза, эквивалентная преднизолону > 20 мг) в течение 7 дней до подписания информированного согласия.
• Беременные, кормящие грудью или планирующие иметь детей от своих партнеров во время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения исследования.
• Участие в другом клиническом исследовании и прием препарата в течение 4 недель до подписания информированного согласия.
• По мнению исследователя, другие факторы, которые могут привести к тому, что субъекты будут вынуждены прекратить исследование, такие как другие серьезные заболевания, серьезные отклонения в лабораторных показателях и другие факторы, которые могут повлиять на безопасность субъектов или данные анализов и сбор образцов крови.