Studie van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van HZ-A-018 bij patiënten met B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Vrouwen en mannen tussen 18 en 75 jaar hebben vrijwillig een geïnformeerde toestemming ondertekend.
• Lichaamsgewicht ≥ 45 kg.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus van 0~1.
• Levensverwachting (volgens de onderzoeker) van ≥ 4 maanden.
• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd rijp B-cellymfoom volgens de classificatie van de WHO (Wereldgezondheidsorganisatie) uit 2017, waaronder chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytisch lymfoom (CLL/SLL), mantelcellymfoom (MCL), folliculair lymfoom (FL), marginaal zonelymfoom (MZL), Waldenström's macroglobulinemie (WM) en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL); eerdere behandeling voor DLBCL-patiënten moet rituxan (CD20 monoklonaal antilichaam) en op anthracyclines gebaseerde therapie omvatten en moet aan een van de volgende criteria voldoen: 1）volledige respons werd niet bereikt na eerdere tweedelijnstherapie; 2) ziekteprogressie trad op tijdens een eerdere behandeling; 3) de duur van stabiele ziekte was ≤ 6 maanden; 4) Ziekteprogressie of -recidief vond plaats binnen 12 maanden na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie; CLL- en andere indolente B-cel NHL-patiënten moeten aan een van de volgende criteria voldoen: ten minste niet reageren op eerstelijnstherapie (SD of PD na behandeling met rituxan-gebaseerde en alkylerende middelen of anthracyclines), elke respons (CR of PR ) en progressie na stabiele ziekte.
• Meetbare ziekte voor SLL, MCL, FL, DLBCL en MZL: lymfeklierlaesies>1,5 cm diameter in ten minste één dimensie of een van de uitwendige knooplaesies >1,0 cm diameter in ten minste één dimensie; voor CLL, monoklonale lymfocyten uit perifeer bloed ≥ 5,0 × 109/l; voor WM, IgM﹥2×ULN (bovengrens van normaal).
• Elke niet-hematologische toxiciteit geassocieerd met eerdere behandeling dient te herstellen tot graad ≤ 1 (volgens NCI CTCAE versie 5.0).
• Adequate hematologische functie (geen bloedtransfusie, geen gebruik van G-CSF (G-koloniestimulerende factor) en geen geneesmiddelcorrectie binnen 14 dagen na screening): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,75 × 109 /L (≥ 0,5×109/ L bij aanwezigheid van beenmerginfiltratie); aantal bloedplaatjes ≥ 50 × 109/L; Hgb ≥ 8,0 g/dl (≥7,0 g/dl bij aanwezigheid van beenmerginfiltratie voor WM en CLL).
• Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 60 ml/min (Man: Cr (ml/min) = (140-leeftijd) × gewicht (kg) /72× serumcreatinineconcentratie (mg/dl) Vrouw: Cr (ml/min) = (140- leeftijd) x gewicht (kg) /85 x serumcreatinineconcentratie (mg/dl)).
• Adequate leverfunctie: totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0×ULN bij aanwezigheid van levermetastasen); ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤5,0×ULN bij aanwezigheid van levermetastasen).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen met vruchtbaarheid moeten tijdens het onderzoek en binnen 90 dagen na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel ten minste een van de volgende effectieve anticonceptiemethoden toepassen: totale onthouding van geslachtsgemeenschap, fysieke anticonceptie of hormonale anticonceptie die ten minste 3 maanden eerder is gestart tot de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma doneren vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na stopzetting van het geneesmiddel.
• Mogelijkheid om orale capsules zonder problemen door te slikken.
• Bereid om bezoekschema's, schema's voor medicijntoediening, laboratoriumtests en andere testprocedures te volgen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met BTK-remmers.
• Infiltratie van CZS (centraal zenuwstelsel) door lymfoom.
• Eerdere orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
• Geschiedenis van andere actieve maligniteiten, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ of ander carcinoom in situ met curatieve therapie en zonder recidief binnen 5 jaar.
• Ongecontroleerde systemische infectie of infectie die intraveneuze antimicrobiële therapie vereist.
• Grote operatie of ernstig trauma binnen 4 weken voor ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Een van de volgende aandoeningen heeft zich in de afgelopen 6 maanden voorgedaan: significante hartaandoeningen, zoals congestief hartfalen (NYHA III of IV hartfalen), myocardinfarct en onstabiele angina pectoris; significante ECG-afwijkingen, zoals atriumfibrilleren van elke graad, atrioventriculair blok van graad II of atrioventriculair blok van graad III of QTc (F) > 470 msec (vrouw) of > 450 msec (man); andere aritmieën die behandeling vereisen.
• Een actieve nier-, neurologische/psychiatrische, lever- of endocriene ziekte zou naar de mening van de onderzoeker een negatieve invloed hebben op zijn/haar deelname aan het onderzoek.
• Onvermogen om te voldoen aan studieprocedures.
• Beroerte of hersenbloeding vond plaats binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Ongecontroleerde hypertensie, volgens de onderzoeker.
• Eerdere of actieve longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, radioactieve pneumonie, enz.
• Actieve hepatitis B- of C-infectie (HBV: HBV-DNA ≥1000 IE/ml; hcv: HCV RNA-positief met abnormale leverfunctie) of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of syfilis.
• Actieve enteritidis, chronische diarree, bekende diverticulosis, of eerdere gastrectomie of maagband, of andere aandoeningen die de absorptie beïnvloeden.
• Gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A4/5-remmer (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, talimycine en claritromycine) of inductoren (carbamazepine, rifampicine, natriumfenytoïne, enz.) tijdens het onderzoek.
• Gelijktijdig gebruik van warfarine of vitamine K-antagonisten of antistollingstherapieën, of bloedingsneiging of stollingsstoornis, binnen 4 weken voorafgaand aan ondertekening van de geïnformeerde toestemming of tijdens het onderzoek.
• Behandeling met antitumortherapie (inclusief chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, gerichte therapie, traditionele Chinese geneeskunde of andere klinische onderzoekstherapie) binnen 4 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming; antitumorbehandeling met steroïdhormoon (dosis equivalent aan prednison > 20 mg) binnen 7 dagen voorafgaand aan ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Zwanger, borstvoeding gevend of van plan om samen met hun partner kinderen te krijgen tijdens het onderzoek en binnen 3 maanden na stopzetting van het onderzoek.
• Deelnemen aan een andere klinische proef en het medicijn innemen binnen 4 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
• Naar de mening van de onderzoeker, andere factoren die ertoe kunnen leiden dat proefpersonen gedwongen worden het onderzoek te beëindigen, zoals andere ernstige ziekten, ernstige laboratoriumafwijkingen en andere factoren die de veiligheid van proefpersonen of testgegevens en bloedafname kunnen beïnvloeden.