Studie av säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för HZ-A-018 hos patienter med B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Kvinnor och män mellan 18 och 75 år skrev frivilligt på ett informerat samtycke.
• Kroppsvikt ≥ 45 kg.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestandastatus på 0~1.
• Förväntad livslängd (enligt utredarens uppfattning) på ≥ 4 månader.
• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftat moget B-cellslymfom enligt 2017 års WHO (World Health Organization) klassificering, inklusive kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiska lymfom (KLL/SLL), mantelcellslymfom (MCL), follikulärt lymfom (FL), marginellt lymfom zonlymfom (MZL), Waldenströms makroglobulinemi (WM) och diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL); tidigare behandling för DLBCL-patienter måste inkludera Rituxan (CD20 monoklonal antikropp) och antracyklinbaserad terapi och uppfylla ett av följande kriterier: 1）Fullständigt svar uppnåddes inte efter tidigare andrahandsbehandling; 2) sjukdomsprogression inträffade under någon av tidigare behandlingar; 3) varaktigheten av stabil sjukdom var ≤ 6 månader; 4) Sjukdomsprogression eller återfall inträffade inom 12 månader efter autolog hematopoetisk stamcellstransplantation; KLL och andra indolenta B-cells NHL-patienter måste uppfylla ett av följande kriterier: åtminstone misslyckande att svara på första linjens behandling (SD eller PD efter behandling med Rituxan-baserade och alkylerande medel eller antracykliner), något svar (CR eller PR) ) och progression efter stabil sjukdom.
• Mätbar sjukdom för SLL, MCL, FL, DLBCL och MZL: lymfkörtelskador >1,5 cm diameter i minst en dimension eller någon av externa nodlesioner >1,0 cm diameter i minst en dimension; för KLL, monoklonala lymfocyter från perifert blod ≥ 5,0×109/L; för WM, IgM﹥2×ULN (övre normalgräns).
• All icke-hematologisk toxicitet associerad med tidigare behandling bör återhämta sig till grad ≤ 1 (enligt NCI CTCAE version 5.0).
• Adekvat hematologisk funktion (ingen blodtransfusion, ingen användning av G-CSF (G-kolonistimulerande faktor) och ingen läkemedelskorrigering inom 14 dagar efter screening): absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 0,75 × 109 /L (≥ 0,5 × 109/ L om förekomst av benmärgsinfiltration); trombocytantal ≥ 50 × 109/L; Hgb ≥ 8,0 g/dL (≥ 7,0 g/dL om förekomst av benmärgsinfiltration för WM och CLL).
• Adekvat njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller uppskattad kreatininclearance ≥ 60 mL/min (Man: Cr (mL/min) = (140-ålder) × vikt (kg) /72 × serumkreatininkoncentration (mg/dl) Kvinna: Cr (ml/min) = (140-ålder) × vikt (kg) /85 × serumkreatininkoncentration (mg/dl)).
• Adekvat leverfunktion: totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤3,0×ULN om levermetastaser förekommer); ASAT och ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤5,0×ULN om levermetastaser förekommer).
• Kvinnor i fertil ålder och manliga försökspersoner med fertilitet måste utöva minst en av följande effektiva preventivmetoder under hela studien och inom 90 dagar efter det att studieläkemedlet avbrutits: total avhållsamhet från samlag, fysisk preventivmedel eller hormonellt preventivmedel som påbörjats minst 3 månader innan till första dosen av studieläkemedlet.
• Manliga försökspersoner får inte donera spermier från den första studieläkemedlets administrering, förrän 90 dagar efter utsättningen av läkemedlet.
• Förmåga att svälja orala kapslar utan svårighet.
• Villig att följa besöksscheman, scheman för läkemedelsadministration, laboratorietester och andra testprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med BTK-hämmare.
• Infiltration av CNS (centrala nervsystemet) av lymfom.
• Tidigare organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Historik av andra aktiva maligniteter, med undantag för basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, cervixcarcinom in situ eller annat karcinom in situ med botande terapi och inget återfall inom 5 år.
• Okontrollerad systemisk infektion eller infektion som kräver intravenös antimikrobiell behandling.
• Större operation eller allvarligt trauma inom 4 veckor innan det informerade samtycket undertecknas.
• Något av följande tillstånd har inträffat under de senaste 6 månaderna: signifikanta hjärtsjukdomar, såsom kongestiv hjärtsvikt (NYHA III eller IV hjärtsvikt), hjärtinfarkt och instabil angina pectoris; signifikanta EKG-avvikelser, såsom förmaksflimmer av någon grad, grad II atrioventrikulärt block eller grad III atrioventrikulärt block eller QTc (F) > 470 msek (hona) eller > 450 msek (man); andra arytmier som kräver behandling.
• Aktiv njursjukdom, neurologisk/psykiatrisk, lever- eller endokrin sjukdom, enligt utredarens åsikt, skulle ha en negativ inverkan på hans/hennes deltagande i studien.
• Oförmåga att följa studieprocedurer.
• Stroke eller hjärnblödning inträffade inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
• Okontrollerad hypertoni, enligt utredarens uppfattning.
• Tidigare eller aktiv lungfibros, interstitiell lunginflammation, pneumokonios, radioaktiv lunginflammation, etc.
• Aktiv hepatit B- eller C-infektion (HBV: HBV-DNA ≥1 000 IE/ml; hcv: HCV RNA-positiv med onormal leverfunktion) eller infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller syfilis.
• Aktiv enteritidis, kronisk diarré, känd divertikulos eller tidigare gastrectomy eller gastric banding, eller andra tillstånd som påverkar absorptionen.
• Samtidig användning av en stark CYP3A4/5-hämmare (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, talimycin och klaritromycin) eller inducerare (karbamazepin, rifampicin, fenytoinnatrium, etc.) under studien.
• Samtidig användning av warfarin- eller vitamin K-antagonister eller antikoaguleringsterapier, eller med blödningstendens eller koagulationsstörning, inom 4 veckor före undertecknandet av det informerade samtycket eller under studien.
• Behandling med antitumörterapi (inklusive kemoterapi, strålbehandling, immunterapi, riktad terapi, traditionell kinesisk medicin eller annan klinisk forskningsterapi) inom 4 veckor före undertecknandet av det informerade samtycket; antitumörbehandling med steroidhormon (dos motsvarande prednison > 20 mg) inom 7 dagar innan det informerade samtycket undertecknas.
• Gravid, ammar eller planerar att skaffa barn med sin partner under studien och inom 3 månader efter att studien avslutats.
• Att delta i en annan klinisk prövning och ta läkemedlet inom 4 veckor före undertecknandet av det informerade samtycket.
• Enligt utredarens uppfattning andra faktorer som kan göra att försökspersoner tvingas avbryta studien, såsom andra allvarliga sjukdomar, allvarliga laboratorieavvikelser och andra faktorer som kan påverka försökspersoners säkerhet eller testdata och blodprovstagning.