Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von HZ-A-018 bei Patienten mit B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Frauen und Männer zwischen 18 und 75 Jahren haben freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Körpergewicht ≥ 45 kg.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 0~1.
• Lebenserwartung (nach Meinung des Prüfarztes) von ≥ 4 Monaten.
• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem reifem B-Zell-Lymphom gemäß der Klassifikation der WHO (Weltgesundheitsorganisation) von 2017, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie/ kleinem lymphatischem Lymphom (CLL/SLL), Mantelzell-Lymphom (MCL), follikulärem Lymphom (FL), marginal Zonenlymphom (MZL), Waldenström-Makroglobulinämie (WM) und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL); Die vorherige Behandlung von DLBCL-Patienten muss Rituxan (monoklonaler CD20-Antikörper) und eine auf Anthrazyklinen basierende Therapie umfassen und eines der folgenden Kriterien erfüllen: 1) vollständiges Ansprechen wurde nach vorheriger Zweitlinientherapie nicht erreicht; 2) Fortschreiten der Krankheit trat während einer der vorherigen Behandlungen auf; 3) die Dauer der stabilen Erkrankung war ≤ 6 Monate; 4) Krankheitsprogression oder -rezidiv trat innerhalb von 12 Monaten nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation auf; CLL- und andere indolente B-Zell-NHL-Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen: zumindest kein Ansprechen auf die Erstlinientherapie (SD oder PD nach Behandlung mit Rituxan-basierten und alkylierenden Wirkstoffen oder Anthrazyklin-Therapie), jegliches Ansprechen (CR oder PR ) und Progression nach stabiler Erkrankung.
• Messbare Erkrankung für SLL, MCL, FL, DLBCL und MZL: Lymphknotenläsionen > 1,5 cm Durchmesser in mindestens einer Dimension oder eine der externen Knotenläsionen > 1,0 cm Durchmesser in mindestens einer Dimension; bei CLL monoklonale Lymphozyten im peripheren Blut ≥ 5,0 × 109/l; für MW, IgM﹥2×ULN (obere Normgrenze).
• Jede nicht-hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung sollte sich auf Grad ≤ 1 (gemäß NCI CTCAE Version 5.0) erholen.
• Angemessene hämatologische Funktion (keine Bluttransfusion, keine Verwendung von G-CSF (G-Colony stimulating factor) und keine medikamentöse Korrektur innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 × 109 /L (≥ 0,5 × 109/ L bei Vorliegen einer Knochenmarkinfiltration); Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/l; Hgb ≥ 8,0 g/dl (≥ 7,0 g/dl bei Vorliegen einer Knochenmarkinfiltration bei MW und CLL).
• Angemessene Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Männer: Cr (ml/min) = (140-Alter) × Gewicht (kg) /72 × Serum-Kreatinin-Konzentration (mg/dl) ; Weiblich: Cr (ml/min) = (140-Alter) × Gewicht (kg) /85 × Serumkreatininkonzentration (mg/dl)).
• Angemessene Leberfunktion: Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen); AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 × ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen).
• Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit Fertilität müssen während der gesamten Studie und innerhalb von 90 Tagen nach Absetzen des Studienmedikaments mindestens eine der folgenden wirksamen Verhütungsmethoden anwenden: vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr, körperliche Verhütung oder mindestens 3 Monate zuvor begonnene hormonelle Verhütung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Männliche Probanden dürfen ab der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments bis 90 Tage nach Absetzen des Medikaments kein Sperma spenden.
• Fähigkeit, orale Kapseln ohne Schwierigkeiten zu schlucken.
• Bereit, Besuchspläne, Pläne für die Verabreichung von Medikamenten, Labortests und andere Testverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit BTK-Inhibitoren.
• Infiltration des ZNS (Zentralnervensystems) durch Lymphom.
• Vorherige Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Anamnese anderer aktiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder anderem Karzinom in situ mit kurativer Therapie und ohne Rezidiv innerhalb von 5 Jahren.
• Unkontrollierte systemische Infektion oder Infektion, die eine intravenöse antimikrobielle Therapie erfordert.
• Größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine der folgenden Erkrankungen ist in den letzten 6 Monaten aufgetreten: signifikante Herzerkrankungen, wie kongestive Herzinsuffizienz (NYHA III oder IV Herzinsuffizienz), Myokardinfarkt und instabile Angina pectoris; signifikante EKG-Anomalien, wie Vorhofflimmern jeden Grades, atrioventrikulärer Block Grad II oder atrioventrikulärer Block Grad III oder QTc (F) > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer); andere behandlungsbedürftige Arrhythmien.
• Aktive Nieren-, neurologische/psychiatrische, Leber- oder endokrine Erkrankungen würden sich nach Ansicht des Prüfarztes negativ auf seine/ihre Teilnahme an der Studie auswirken.
• Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten.
• Schlaganfall oder Hirnblutung traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf.
• Unkontrollierter Bluthochdruck nach Meinung des Prüfarztes.
• Frühere oder aktive Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, radioaktive Pneumonie usw.
• Aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion (HBV: HBV-DNA ≥1000 IE/ml; hcv: HCV-RNA-positiv mit anomaler Leberfunktion) oder Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder Syphilis.
• Aktive Enteritis, chronischer Durchfall, bekannte Divertikulose oder vorherige Gastrektomie oder Magenband oder andere Erkrankungen, die die Resorption beeinträchtigen.
• Gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Inhibitors (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Talimycin und Clarithromycin) oder Induktoren (Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin-Natrium usw.) während der Studie.
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder Vitamin-K-Antagonisten oder Antikoagulationstherapien oder Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder während der Studie.
• Behandlung mit Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, traditionelle chinesische Medizin oder andere klinische Forschungstherapie) innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung; Anti-Tumor-Behandlung mit Steroidhormon (Dosis entsprechend Prednison > 20 mg) innerhalb von 7 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Schwangere, Stillende oder Kinderwunsch mit ihren Partnern während der Studie und innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Studie.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie und Einnahme des Medikaments innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Nach Ansicht des Prüfarztes andere Faktoren, die dazu führen können, dass die Probanden gezwungen werden, die Studie abzubrechen, wie andere schwere Krankheiten, schwerwiegende Laboranomalien und andere Faktoren, die die Sicherheit der Probanden oder die Testdaten und die Entnahme von Blutproben beeinträchtigen können.