Undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af HZ-A-018 hos patienter med B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

• Kvinder og mænd mellem 18 og 75 år, underskrev frivilligt et informeret samtykke.
• Kropsvægt ≥ 45 kg.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus på 0~1.
• Forventet levetid (efter efterforskerens vurdering) på ≥ 4 måneder.
• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet modent B-celle lymfom i henhold til 2017 WHO (World Health Organization) klassifikation, herunder kronisk lymfatisk leukæmi/små lymfatisk lymfom (CLL/SLL), kappecellelymfom (MCL), follikulært lymfom (FL), marginalt lymfom zonelymfom (MZL), Waldenströms makroglobulinæmi (WM) og diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL); tidligere behandling for DLBCL-patienter skal omfatte Rituxan (CD20 monoklonalt antistof) og antracyklinbaseret terapi og opfylde et af følgende kriterier: 1）Fuldstændig respons blev ikke opnået efter tidligere andenlinjebehandling; 2) sygdomsprogression fandt sted under en hvilken som helst tidligere behandling; 3) varigheden af ​​stabil sygdom var ≤ 6 måneder; 4) sygdomsprogression eller recidiv forekom inden for 12 måneder efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation; CLL og andre indolente B-celle NHL-patienter skal opfylde et af følgende kriterier: mindst manglende respons på førstelinjebehandling (SD eller PD efter behandling med Rituxan-baserede og alkylerende midler eller antracyklinbehandling), enhver respons (CR eller PR) ) og progression efter stabil sygdom.
• Målbar sygdom for SLL, MCL, FL, DLBCL og MZL: lymfeknudelæsioner >1,5 cm diameter i mindst én dimension eller en hvilken som helst af eksterne knudelæsioner >1,0 cm diameter i mindst én dimension; for CLL, monoklonale lymfocytter fra perifert blod ≥ 5,0×109/L; for WM, IgM﹥2×ULN (øvre grænse for normal).
• Enhver ikke-hæmatologisk toksicitet forbundet med tidligere behandling bør genoprettes til grad ≤ 1 (i henhold til NCI CTCAE version 5.0).
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion (ingen blodtransfusion, ingen brug af G-CSF (G-kolonistimulerende faktor) og ingen lægemiddelkorrektion inden for 14 dage efter screening): absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 0,75 × 109 /L (≥ 0,5 × 109/ L hvis tilstedeværelse af knoglemarvsinfiltration); blodpladetal ≥ 50 × 109/L; Hgb ≥ 8,0 g/dL (≥ 7,0 g/dL hvis tilstedeværelse af knoglemarvsinfiltration for WM og CLL).
• Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 mL/min (Mand: Cr (mL/min) = (140-alderen) × vægt (kg) /72 × serumkreatininkoncentration (mg/dl) Hun: Cr (ml/min) = (140-alder) × vægt (kg) /85 × serum kreatininkoncentration (mg/dl)).
• Tilstrækkelig leverfunktion: total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤3,0×ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser); ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤5,0×ULN, hvis levermetastaser er til stede).
• Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner med fertilitet skal praktisere mindst én af følgende effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og inden for 90 dage efter seponering af forsøgslægemidlet: total afholdenhed fra samleje, fysisk prævention eller hormonelle præventionsmidler påbegyndt mindst 3 måneder før til første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Mandlige forsøgspersoner må ikke donere sæd fra den indledende indgivelse af lægemiddel i undersøgelsen, før 90 dage efter seponering af lægemidlet.
• Evne til at sluge orale kapsler uden besvær.
• Villig til at følge besøgsplaner, lægemiddeladministrationsplaner, laboratorietests og andre testprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående BTK-hæmmerbehandling.
• Infiltration af CNS (centralnervesystemet) ved lymfom.
• Tidligere organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Anamnese med andre aktive maligniteter, med undtagelse af basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, cervikal carcinom in situ eller andet carcinom in situ med helbredende behandling og ingen tilbagevenden inden for 5 år.
• Ukontrolleret systemisk infektion eller infektion, der kræver intravenøs antimikrobiel behandling.
• Større operation eller alvorlige traumer inden for 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke.
• Enhver af følgende tilstande er opstået inden for de seneste 6 måneder: signifikante hjertesygdomme, såsom kongestiv hjertesvigt (NYHA III eller IV hjertesvigt), myokardieinfarkt og ustabil angina pectoris; signifikante EKG-abnormiteter, såsom atrieflimren af ​​enhver grad, grad II atrioventrikulær blokering eller grad III atrioventrikulær blokering eller QTc (F) > 470 msek (hun) eller > 450 msek (mandlig); andre arytmier, der kræver behandling.
• Aktiv nyre-, neurologisk/psykiatrisk, lever- eller endokrin sygdom ville efter investigatorens mening have en negativ indvirkning på hans/hendes deltagelse i undersøgelsen.
• Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer.
• Slagtilfælde eller hjerneblødning forekom inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Ukontrolleret hypertension, efter efterforskerens mening.
• Tidligere eller aktiv lungefibrose, interstitiel pneumoni, pneumokoniose, radioaktiv lungebetændelse mv.
• Aktiv hepatitis B- eller C-infektion (HBV: HBV-DNA ≥1000 IE/mL; hcv: HCV RNA-positiv med unormal leverfunktion) eller human immundefektvirus (HIV)-infektion eller syfilis.
• Aktiv enteritidis, kronisk diarré, kendt divertikulose eller tidligere gastrectomi eller gastrisk banding eller andre tilstande, der påvirker absorptionen.
• Samtidig brug af en stærk CYP3A4/5-hæmmer (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, talimycin og clarithromycin) eller inducere (carbamazepin, rifampicin, phenytoinnatrium osv.) under undersøgelsen.
• Samtidig brug af warfarin eller vitamin K-antagonister eller antikoaguleringsterapier, eller med blødningstendens eller koagulationsforstyrrelse, inden for 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke eller under undersøgelsen.
• Behandling med antitumorterapi (herunder kemoterapi, stråleterapi, immunterapi, målrettet terapi, traditionel kinesisk medicin eller anden klinisk forskningsterapi) inden for 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke; antitumorbehandling med steroidhormon (dosis svarende til prednison > 20 mg) inden for 7 dage før underskrivelse af informeret samtykke.
• Gravid, ammende eller har til hensigt at få børn med deres partnere under undersøgelsen og inden for 3 måneder efter afbrydelse af undersøgelsen.
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg og indtagelse af lægemidlet inden for 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke.
• Efter investigators mening andre faktorer, der kan få forsøgspersoner til at blive tvunget til at afslutte undersøgelsen, såsom andre alvorlige sygdomme, alvorlige laboratorieabnormiteter og andre faktorer, der kan påvirke forsøgspersonernes sikkerhed eller testdata og blodprøveindsamling.