Étude de l'innocuité, de la tolérabilité et de la pharmacocinétique du HZ-A-018 chez des patients atteints de lymphome à cellules B

Critère d'intégration:

• Des femmes et des hommes âgés de 18 à 75 ans ont volontairement signé un consentement éclairé.
• Poids corporel ≥ 45 kg.
• Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ~ 1.
• Espérance de vie (de l'avis de l'investigateur) ≥ 4 mois.
• Patients atteints d'un lymphome à cellules B mature confirmé histologiquement ou cytologiquement selon la classification de l'OMS (Organisation mondiale de la santé) de 2017, y compris la leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire des petits (CLL/SLL), le lymphome à cellules du manteau (MCL), le lymphome folliculaire (FL), le lymphome de zone (MZL), la macroglobulinémie de Waldenström (WM) et le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) ; le traitement antérieur des patients atteints de DLBCL doit inclure Rituxan (anticorps monoclonal CD20) et un traitement à base d'anthracyclines et répondre à l'un des critères suivants : 1） aucune réponse complète n'a été obtenue après le traitement de deuxième intention précédent ; 2) la progression de la maladie s'est produite au cours de l'un des traitements précédents ; 3) la durée de la maladie stable était ≤ 6 mois ; 4) La progression ou la récidive de la maladie s'est produite dans les 12 mois suivant la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques ; Les patients atteints de LLC et d'autres LNH à cellules B indolents doivent répondre à l'un des critères suivants : au moins absence de réponse au traitement de première intention (SD ou PD après traitement par Rituxan et agents alkylants ou traitement par anthracyclines), toute réponse (RC ou PR ) et la progression après une maladie stable.
• Maladie mesurable pour SLL, MCL, FL, DLBCL et MZL : lésions des ganglions lymphatiques> 1,5 cm de diamètre dans au moins une dimension ou l'une quelconque des lésions ganglionnaires externes> 1,0 cm de diamètre dans au moins une dimension ; pour la LLC, lymphocytes monoclonaux du sang périphérique ≥ 5,0 × 109/L ; pour la MW, IgM﹥2×ULN (limite supérieure de la normale).
• Toute toxicité non hématologique associée à un traitement antérieur doit revenir à un grade ≤ 1 (selon NCI CTCAE version 5.0).
• Fonction hématologique adéquate (pas de transfusion sanguine, pas d'utilisation de G-CSF (G-Colony Stimulating Factor) et pas de correction médicamenteuse dans les 14 jours suivant le dépistage) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,75 × 109/L (≥ 0,5 × 109/ L si présence d'infiltration médullaire) ; numération plaquettaire ≥ 50 × 109/L ; Hgb ≥ 8,0 g/dL (≥7,0 g/dL si présence d'infiltration de la moelle osseuse pour la MW et la LLC).
• Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 60 mL/min (Homme : Cr (mL/min) = (140-âge) × poids (kg) /72 × concentration de créatinine sérique (mg/dl)                                 Cr (ml/min) = (140 - âge) × poids (kg) / 85 × concentration de créatinine sérique (mg/dl)).
• Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 × LSN si présence de métastases hépatiques) ; AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 × LSN si présence de métastases hépatiques).
• Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent pratiquer au moins l'une des méthodes de contraception efficaces suivantes tout au long de l'étude et dans les 90 jours suivant l'arrêt du médicament à l'étude : abstinence totale de rapports sexuels, contraception physique ou contraception hormonale initiée au moins 3 mois avant à la première dose du médicament à l'étude.
• Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme depuis l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après l'arrêt du médicament.
• Capacité à avaler des gélules orales sans difficulté.
• Disposé à suivre les horaires de visite, les horaires d'administration des médicaments, les tests de laboratoire et d'autres procédures de test.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK.
• Infiltration du SNC (système nerveux central) par un lymphome.
• Antécédents de transplantation d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes actives, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau, du carcinome cervical in situ ou d'un autre carcinome in situ avec traitement curatif et sans récidive dans les 5 ans.
• Infection systémique non contrôlée ou infection nécessitant un traitement antimicrobien par voie intraveineuse.
• Chirurgie majeure ou traumatisme grave dans les 4 semaines précédant la signature du consentement éclairé.
• L'une des affections suivantes s'est produite au cours des 6 derniers mois : maladies cardiaques importantes, telles que l'insuffisance cardiaque congestive (insuffisance cardiaque NYHA III ou IV), l'infarctus du myocarde et l'angine de poitrine instable ; anomalies significatives de l'ECG, telles que fibrillation auriculaire de tout grade, bloc auriculo-ventriculaire de grade II ou bloc auriculo-ventriculaire de grade III ou QTc (F) > 470 msec (femme) ou > 450 msec (homme) ; d'autres arythmies nécessitant un traitement.
• Une maladie rénale, neurologique/psychiatrique, hépatique ou endocrinienne active, de l'avis de l'investigateur, aurait un impact négatif sur sa participation à l'étude.
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude.
• Un accident vasculaire cérébral ou une hémorragie cérébrale est survenu dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Hypertension non contrôlée, de l'avis de l'investigateur.
• Fibrose pulmonaire antérieure ou active, pneumonie interstitielle, pneumoconiose, pneumonie radioactive, etc.
• Infection active par l'hépatite B ou C (VHB : ADN du VHB ≥ 1 000 UI/mL ; VHC : ARN du VHC positif avec fonction hépatique anormale) ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syphilis.
• Enteritidis actif, diarrhée chronique, diverticulose connue, ou gastrectomie antérieure ou anneau gastrique, ou autres conditions qui affectent l'absorption.
• Utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, talimycine et clarithromycine) ou d'inducteurs (carbamazépine, rifampicine, phénytoïne sodique, etc.) pendant l'étude.
• Utilisation concomitante de warfarine ou d'antagonistes de la vitamine K ou de traitements anticoagulants, ou ayant une tendance hémorragique ou un trouble de la coagulation, dans les 4 semaines précédant la signature du consentement éclairé ou pendant l'étude.
• Traitement par thérapie antitumorale (y compris chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée, médecine traditionnelle chinoise ou autre thérapie de recherche clinique) dans les 4 semaines précédant la signature du consentement éclairé ; traitement anti-tumoral par hormone stéroïde (dose équivalente à la prednisone > 20 mg) dans les 7 jours précédant la signature du consentement éclairé.
• Enceinte, allaitante ou ayant l'intention d'avoir des enfants avec leur partenaire pendant l'étude et dans les 3 mois suivant l'arrêt de l'étude.
• Participer à un autre essai clinique et prendre le médicament dans les 4 semaines précédant la signature du consentement éclairé.
• De l'avis de l'investigateur, d'autres facteurs pouvant obliger les sujets à mettre fin à l'étude, tels que d'autres maladies graves, de graves anomalies de laboratoire et d'autres facteurs susceptibles d'affecter la sécurité des sujets ou les données de test et le prélèvement d'échantillons sanguins.