Studio della sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di HZ-A-018 in pazienti con linfoma a cellule B

Criterio di inclusione:

• Donne e uomini tra i 18 ei 75 anni, hanno firmato volontariamente un consenso informato.
• Peso corporeo ≥ 45 kg.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0~1.
• Aspettativa di vita (secondo l'opinione dello sperimentatore) di ≥ 4 mesi.
• Pazienti con linfoma a cellule B maturo confermato istologicamente o citologicamente secondo la classificazione dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) del 2017, tra cui leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (LLC/LSL), linfoma a cellule del mantello (MCL), linfoma follicolare (LF), linfoma zonale (MZL), macroglobulinemia di Waldenström (WM) e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL); il precedente trattamento per i pazienti con DLBCL deve includere Rituxan (anticorpo monoclonale CD20) e una terapia a base di antracicline e soddisfare uno dei seguenti criteri: 1）la risposta completa non è stata raggiunta dopo la precedente terapia di seconda linea; 2) progressione della malattia verificatasi durante uno qualsiasi dei precedenti trattamenti; 3) la durata della malattia stabile era ≤ 6 mesi; 4) La progressione o la recidiva della malattia si è verificata entro 12 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche; LLC e altri pazienti con NHL a cellule B indolenti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: almeno la mancata risposta alla terapia di prima linea (SD o PD dopo trattamento con agenti a base di Rituxan e alchilanti o terapia con antracicline), qualsiasi risposta (CR o PR ) e progressione dopo malattia stabile.
• Malattia misurabile per SLL, MCL, FL, DLBCL e MZL: lesioni linfonodali>1,5 diametro cm in almeno una dimensione o qualsiasi lesione del nodo esterno diametro >1,0 cm in almeno una dimensione; per CLL, linfociti monoclonali del sangue periferico ≥ 5,0×109/L; per WM, IgM﹥2×ULN (limite superiore della norma).
• Qualsiasi tossicità non ematologica associata al trattamento precedente dovrebbe tornare al grado ≤ 1 (secondo NCI CTCAE versione 5.0).
• Funzionalità ematologica adeguata (nessuna trasfusione di sangue, nessun uso di G-CSF (fattore stimolante la colonia G) e nessuna correzione farmacologica entro 14 giorni dallo screening): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,75 × 109 /L (≥ 0,5 × 109/ L se presenza di infiltrazione midollare); conta piastrinica ≥ 50 × 109/L; Hgb ≥ 8,0 g/dL (≥7,0 g/dL in presenza di infiltrazione midollare per WM e LLC).
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 60 mL/min (Maschi: Cr (mL/min) = (140-età) × peso (kg) /72 × concentrazione di creatinina sierica (mg/dl) Donne: Cr (ml/min) = (140-età) × peso (kg) /85 × concentrazione di creatinina sierica (mg/dl)).
• Adeguata funzionalità epatica: bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 × ULN in presenza di metastasi epatiche); AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (≤5,0 × ULN in presenza di metastasi epatiche).
• Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile con fertilità devono praticare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi efficaci durante lo studio ed entro 90 giorni dall'interruzione del farmaco in studio: astinenza totale dai rapporti sessuali, contraccezione fisica o contraccettivo ormonale iniziato almeno 3 mesi prima alla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• I soggetti di sesso maschile non devono donare lo sperma dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio, fino a 90 giorni dopo l'interruzione del farmaco.
• Capacità di deglutire capsule orali senza difficoltà.
• Disponibilità a seguire i programmi delle visite, i programmi di somministrazione dei farmaci, i test di laboratorio e altre procedure di test.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con inibitori BTK.
• Infiltrazione del SNC (sistema nervoso centrale) da parte del linfoma.
• Pregresso trapianto di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
• Storia di altri tumori maligni attivi, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o altro carcinoma in situ con terapia curativa e nessuna recidiva entro 5 anni.
• Infezione sistemica incontrollata o infezione che richiede una terapia antimicrobica per via endovenosa.
• Chirurgia maggiore o trauma grave entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.
• Una qualsiasi delle seguenti condizioni si è verificata negli ultimi 6 mesi: malattie cardiache significative, come insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III o insufficienza cardiaca IV), infarto del miocardio e angina pectoris instabile; anomalie ECG significative, come fibrillazione atriale di qualsiasi grado, blocco atrioventricolare di grado II o blocco atrioventricolare di grado III o QTc (F) > 470 msec (femmina) o > 450 msec (uomo); altre aritmie che richiedono un trattamento.
• Una malattia renale, neurologica/psichiatrica, epatica o endocrina attiva, a parere dello sperimentatore, avrebbe un impatto negativo sulla sua partecipazione allo studio.
• Incapacità di rispettare le procedure di studio.
• Ictus o emorragia cerebrale si sono verificati entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ipertensione incontrollata, secondo il parere del ricercatore.
• Fibrosi polmonare pregressa o attiva, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite radioattiva, ecc.
• Infezione attiva da epatite B o C (HBV: HBV-DNA ≥1000 IU/mL; hcv: HCV RNA positivo con funzionalità epatica anormale) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sifilide.
• Enteritidis attiva, diarrea cronica, diverticolosi nota o precedente gastrectomia o bendaggio gastrico o altre condizioni che influenzano l'assorbimento.
• Uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4/5 (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, talimicina e claritromicina) o induttori (carbamazepina, rifampicina, fenitoina sodica, ecc.) durante lo studio.
• Uso concomitante di warfarin o antagonisti della vitamina K o terapie anticoagulanti, o con tendenza al sanguinamento o disturbi della coagulazione, entro 4 settimane prima della firma del consenso informato o durante lo studio.
• Trattamento con terapia antitumorale (incluse chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia mirata, medicina tradizionale cinese o altra terapia di ricerca clinica) entro 4 settimane prima della firma del consenso informato; trattamento antitumorale con ormone steroideo (dose equivalente a prednisone > 20 mg) entro 7 giorni prima della firma del consenso informato.
• Gravidanza, allattamento o intenzione di avere figli con i loro partner durante lo studio ed entro 3 mesi dopo l'interruzione dello studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico e assunzione del farmaco entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.
• Secondo l'opinione dello sperimentatore, altri fattori che possono costringere i soggetti a interrompere lo studio, come altre gravi malattie, gravi anomalie di laboratorio e altri fattori che possono influire sulla sicurezza dei soggetti o sui dati dei test e sulla raccolta di campioni di sangue.