Studie av sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk til HZ-A-018 hos pasienter med B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Kvinner og menn mellom 18 og 75 år signerte frivillig et informert samtykke.
• Kroppsvekt ≥ 45 kg.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus på 0~1.
• Forventet levealder (etter utrederens mening) på ≥ 4 måneder.
• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet modent B-celle lymfom i henhold til 2017 WHO (World Health Organization) klassifisering, inkludert kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatisk lymfom (CLL/SLL), mantelcellelymfom (MCL), follikulær lymfom (FL), marginal sone lymfom (MZL), Waldenströms makroglobulinemi (WM) og diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL); tidligere behandling for DLBCL-pasienter må inkludere Rituxan (CD20 monoklonalt antistoff) og antracyklinbasert terapi og oppfylle ett av følgende kriterier: 1）fullstendig respons ble ikke oppnådd etter tidligere andrelinjebehandling; 2) sykdomsprogresjon skjedde under noen av tidligere behandlinger; 3) varigheten av stabil sykdom var ≤ 6 måneder; 4) Sykdomsprogresjon eller tilbakefall skjedde innen 12 måneder etter autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon; KLL og andre indolente B-celle NHL-pasienter må oppfylle ett av følgende kriterier: minst manglende respons på førstelinjebehandling (SD eller PD etter behandling med Rituxan-baserte og alkylerende midler eller antracykliner), enhver respons (CR eller PR) ) og progresjon etter stabil sykdom.
• Målbar sykdom for SLL, MCL, FL, DLBCL og MZL: lymfeknutelesjoner >1,5 cm diameter i minst én dimensjon eller en hvilken som helst av eksterne nodelesjoner >1,0 cm diameter i minst én dimensjon; for CLL, monoklonale lymfocytter fra perifert blod ≥ 5,0×109/L; for WM, IgM﹥2×ULN (øvre normalgrense).
• Enhver ikke-hematologisk toksisitet assosiert med tidligere behandling bør gjenopprettes til grad ≤ 1 (i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0).
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon (ingen blodoverføring, ingen bruk av G-CSF (G-kolonistimulerende faktor) og ingen medikamentkorreksjon innen 14 dager etter screening): absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 0,75 × 109 /L (≥ 0,5 × 109/ L hvis tilstedeværelse av benmargsinfiltrasjon); blodplateantall ≥ 50 × 109/L; Hgb ≥ 8,0 g/dL (≥ 7,0 g/dL hvis tilstedeværelse av benmargsinfiltrasjon for WM og CLL).
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 60 mL/min (mann: Cr (mL/min) = (140-alder) × vekt (kg) /72 × serumkreatininkonsentrasjon (mg/dl) Hunn: Cr (ml/min) = (140-alder) × vekt (kg) /85 × serumkreatininkonsentrasjon (mg/dl)).
• Tilstrekkelig leverfunksjon: total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤3,0×ULN ved tilstedeværelse av levermetastaser); ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤5,0×ULN ved tilstedeværelse av levermetastaser).
• Kvinner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner med fertilitet må praktisere minst én av følgende effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og innen 90 dager etter seponering av studiemedikamentet: total avholdenhet fra samleie, fysisk prevensjon eller hormonell prevensjon startet minst 3 måneder før til første dose studiemedisin.
• Mannlige forsøkspersoner må ikke donere sæd fra den første administrasjonen av studiemedikamentet, før 90 dager etter seponering av legemidlet.
• Evne til å svelge orale kapsler uten problemer.
• Villig til å følge besøksplaner, legemiddeladministrasjonsplaner, laboratorietester og andre testprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere BTK-hemmerbehandling.
• Infiltrasjon av CNS (sentralnervesystemet) ved lymfom.
• Tidligere organtransplantasjon eller allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
• Anamnese med andre aktive maligniteter, med unntak av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, cervical carcinoma in situ eller andre carcinoma in situ med kurativ terapi og ingen tilbakefall innen 5 år.
• Ukontrollert systemisk infeksjon eller infeksjon som krever intravenøs antimikrobiell behandling.
• Større operasjon eller alvorlig traume innen 4 uker før du signerer det informerte samtykket.
• Enhver av følgende tilstander har oppstått i løpet av de siste 6 månedene: signifikante hjertesykdommer, som kongestiv hjertesvikt (NYHA III eller IV hjertesvikt), hjerteinfarkt og ustabil angina pectoris; signifikante EKG-avvik, slik som atrieflimmer av hvilken som helst grad, grad II atrioventrikulær blokk eller grad III atrioventrikulær blokk eller QTc (F) > 470 msek (hunn) eller > 450 msek (mann); andre arytmier som krever behandling.
• Aktiv nyre-, nevrologisk/psykiatrisk, lever- eller endokrin sykdom, etter etterforskerens oppfatning, vil ha en negativ innvirkning på hans/hennes deltakelse i studien.
• Manglende evne til å overholde studieprosedyrer.
• Hjerneslag eller hjerneblødning oppstod innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet.
• Ukontrollert hypertensjon, etter etterforskerens mening.
• Tidligere eller aktiv lungefibrose, interstitiell pneumoni, pneumokoniose, radioaktiv lungebetennelse, etc.
• Aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon (HBV: HBV-DNA ≥1000 IE/mL; hcv: HCV RNA-positiv med unormal leverfunksjon) eller humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller syfilis.
• Aktiv enteritidis, kronisk diaré, kjent divertikulose, eller tidligere gastrectomy eller gastrisk banding, eller andre forhold som påvirker absorpsjonen.
• Samtidig bruk av en sterk CYP3A4/5-hemmer (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, talimycin og klaritromycin) eller induktorer (karbamazepin, rifampicin, fenytoinnatrium, etc.) under studien.
• Samtidig bruk av warfarin eller vitamin K-antagonister eller antikoagulasjonsterapier, eller har blødningstendenser eller koagulasjonsforstyrrelser, innen 4 uker før undertegning av informert samtykke eller under studien.
• Behandling med antitumorterapi (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, målrettet terapi, tradisjonell kinesisk medisin eller annen klinisk forskningsterapi) innen 4 uker før det informerte samtykket signeres; antitumorbehandling med steroidhormon (dose tilsvarende prednison > 20 mg) innen 7 dager før undertegning av informert samtykke.
• Gravid, ammer eller har til hensikt å få barn med sine partnere under studien og innen 3 måneder etter seponering av studien.
• Delta i en annen klinisk utprøving og ta stoffet innen 4 uker før du signerer det informerte samtykket.
• Etter etterforskerens oppfatning, andre faktorer som kan føre til at forsøkspersoner blir tvunget til å avslutte studien, som andre alvorlige sykdommer, alvorlige laboratorieavvik og andre faktorer som kan påvirke forsøkspersonens sikkerhet eller testdata og innsamling av blodprøver.