Estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de HZ-A-018 en pacientes con linfoma de células B

Criterios de inclusión:

• Mujeres y hombres entre 18 y 75 años firmaron voluntariamente un consentimiento informado.
• Peso corporal ≥ 45 kg.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0~1.
• Esperanza de vida (en opinión del investigador) de ≥ 4 meses.
• Pacientes con linfoma de células B maduras confirmado histológica o citológicamente según la clasificación de la OMS (Organización Mundial de la Salud) de 2017, incluida la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular (FL), marginal linfoma zonal (MZL), macroglobulinemia de Waldenström (WM) y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL); el tratamiento previo para pacientes con DLBCL debe incluir Rituxan (anticuerpo monoclonal CD20) y terapia basada en antraciclinas y cumplir con uno de los siguientes criterios: 1) no se logró una respuesta completa después de la terapia de segunda línea anterior; 2) la progresión de la enfermedad ocurrió durante cualquiera de los tratamientos previos; 3) la duración de la enfermedad estable fue ≤ 6 meses; 4) La progresión o recurrencia de la enfermedad ocurrió dentro de los 12 meses posteriores al trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas; Los pacientes con LLC y otros pacientes con LNH de células B indolentes deben cumplir uno de los siguientes criterios: al menos falta de respuesta a la terapia de primera línea (SD o PD después del tratamiento con agentes alquilantes o antraciclinas a base de Rituxan), cualquier respuesta (RC o PR ) y progresión después de enfermedad estable.
• Enfermedad medible para SLL, MCL, FL, DLBCL y MZL: lesiones de los ganglios linfáticos> 1,5 cm de diámetro en al menos una dimensión o cualquiera de las lesiones de los ganglios externos >1,0 cm de diámetro en al menos una dimensión; para CLL, linfocitos monoclonales en sangre periférica ≥ 5,0×109/L; para WM, IgM﹥2×LSN (límite superior de la normalidad).
• Cualquier toxicidad no hematológica asociada con un tratamiento previo debe recuperarse a un grado ≤ 1 (según NCI CTCAE versión 5.0).
• Función hematológica adecuada (sin transfusión de sangre, sin uso de G-CSF (factor estimulante de colonias G) y sin corrección farmacológica dentro de los 14 días previos a la selección): recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,75 × 109 /L (≥ 0,5×109/ L si hay presencia de infiltración de médula ósea); recuento de plaquetas ≥ 50 × 109/L; Hgb ≥ 8,0 g/dL (≥7,0 g/dL si hay infiltración de médula ósea para WM y CLL).
• Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min (hombres: Cr (ml/min) = (140- edad) × peso (kg) /72 × concentración de creatinina sérica (mg/dl) Mujer: Cr (ml/min) = (140- edad) × peso (kg) /85 × concentración de creatinina sérica (mg/dl)).
• Función hepática adecuada: bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (≤3,0 × LSN si hay metástasis hepática); AST y ALT ≤ 2,5 x ULN (≤5,0×LSN si hay metástasis hepática).
• Las mujeres en edad fértil y los sujetos masculinos con fertilidad deben practicar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y dentro de los 90 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio: abstinencia total de relaciones sexuales, anticoncepción física o anticonceptivo hormonal iniciado al menos 3 meses antes a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los sujetos masculinos no deben donar esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 90 días después de la interrupción del fármaco.
• Capacidad para tragar cápsulas orales sin dificultad.
• Dispuesto a seguir los horarios de visitas, los horarios de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de prueba.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores de BTK.
• Infiltración del SNC (sistema nervioso central) por linfoma.
• Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas activas, con excepción de carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de cuello uterino in situ u otro carcinoma in situ con tratamiento curativo y sin recurrencia dentro de los 5 años.
• Infección sistémica no controlada o infección que requiere terapia antimicrobiana por vía intravenosa.
• Cirugía mayor o traumatismo grave en las 4 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.
• Cualquiera de las siguientes condiciones ocurrió en los últimos 6 meses: enfermedades cardíacas significativas, como insuficiencia cardíaca congestiva (insuficiencia cardíaca NYHA III o IV), infarto de miocardio y angina de pecho inestable; anomalías significativas en el ECG, como fibrilación auricular de cualquier grado, bloqueo auriculoventricular de grado II o bloqueo auriculoventricular de grado III o QTc (F) > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres); otras arritmias que requieren tratamiento.
• La enfermedad renal, neurológica/psiquiátrica, hepática o endocrina activa, en opinión del investigador, tendría un impacto adverso en su participación en el estudio.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.
• Accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Hipertensión no controlada, a juicio del investigador.
• Fibrosis pulmonar previa o activa, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía radiactiva, etc.
• Infección por hepatitis B o C activa (HBV: HBV-DNA ≥1000 IU/mL; hcv: HCV RNA positivo con función hepática anormal) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o sífilis.
• Enteritidis activa, diarrea crónica, diverticulosis conocida o gastrectomía previa o banda gástrica, u otras condiciones que afecten la absorción.
• Uso concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4/5 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, talimicina y claritromicina) o inductores (carbamazepina, rifampicina, fenitoína sódica, etc.) durante el estudio.
• Uso concurrente de warfarina o antagonistas de la vitamina K o terapias de anticoagulación, o tener tendencia al sangrado o trastorno de la coagulación, dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado o durante el estudio.
• Tratamiento con terapia antitumoral (que incluye quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, medicina tradicional china u otra terapia de investigación clínica) dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado; tratamiento antitumoral con hormona esteroide (dosis equivalente a prednisona > 20 mg) dentro de los 7 días previos a la firma del consentimiento informado.
• Embarazadas, en período de lactancia o con la intención de tener hijos con sus parejas durante el estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del estudio.
• Participar en otro ensayo clínico y tomar el medicamento dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.
• En opinión del investigador, otros factores que pueden hacer que los sujetos se vean obligados a terminar el estudio, como otras enfermedades graves, anomalías de laboratorio graves y otros factores que pueden afectar la seguridad de los sujetos o los datos de las pruebas y la extracción de muestras de sangre.