Studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky HZ-A-018 u pacientů s B buněčným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Ženy a muži ve věku 18 až 75 let dobrovolně podepsali informovaný souhlas.
• Tělesná hmotnost ≥ 45 kg.
• Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0~1.
• Očekávaná délka života (podle názoru zkoušejícího) ≥ 4 měsíce.
• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným zralým B-lymfomem podle klasifikace WHO (Světová zdravotnická organizace) z roku 2017, včetně chronické lymfocytární leukémie/malolymfocytárního lymfomu (CLL/SLL), lymfomu z plášťových buněk (MCL), folikulárního lymfomu (FL), marginální zónový lymfom (MZL), Waldenströmova makroglobulinémie (WM) a difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL); předchozí léčba pacientů s DLBCL musí zahrnovat léčbu Rituxanem (monoklonální protilátka CD20) a antracykliny a splňovat jedno z následujících kritérií: 1）po předchozí terapii druhé linie nebylo dosaženo úplné odpovědi; 2) k progresi onemocnění došlo během jakékoli předchozí léčby; 3) trvání stabilního onemocnění bylo ≤ 6 měsíců; 4) Progrese nebo recidiva onemocnění se objevila během 12 měsíců po autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk; Pacienti s CLL a dalšími indolentními B-buňkami NHL musí splňovat jedno z následujících kritérií: alespoň selhání odpovědi na terapii první linie (SD nebo PD po léčbě rituxanovými a alkylačními látkami nebo antracykliny), jakákoli odpověď (CR nebo PR ) a progresi po stabilním onemocnění.
• Měřitelné onemocnění pro SLL, MCL, FL, DLBCL a MZL: léze lymfatických uzlin>1,5 průměr cm v alespoň jednom rozměru nebo kterákoli z lézí vnějších uzlin > 1,0 cm průměr v alespoň jednom rozměru; pro CLL, monoklonální lymfocyty periferní krve ≥ 5,0×109/l; pro WM, IgM﹥2×ULN (horní hranice normálu).
• Jakákoli nehematologická toxicita spojená s předchozí léčbou by se měla vrátit na stupeň ≤ 1 (podle NCI CTCAE verze 5.0).
• Přiměřená hematologická funkce (žádná krevní transfuze, žádné použití G-CSF (faktor stimulující G-kolonie) a žádná léková korekce do 14 dnů od screeningu): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,75 × 109 /l (≥ 0,5 × 109/ L pokud přítomnost infiltrace kostní dřeně); počet krevních destiček ≥ 50 × 109/l; Hgb ≥ 8,0 g/dl (≥ 7,0 g/dl při přítomnosti infiltrace kostní dřeně pro WM a CLL).
• Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (muži: Cr (ml/min) = (140- věk) × hmotnost (kg) /72 × koncentrace sérového kreatininu (mg/dl) Žena: Cr (ml/min) = (140- věk) × hmotnost (kg) /85 × koncentrace sérového kreatininu (mg/dl)).
• Adekvátní jaterní funkce: celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 × ULN, je-li přítomnost jaterních metastáz); AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 × ULN v případě přítomnosti jaterních metastáz).
• Ženy v plodném věku a muži s plodností musí během studie a do 90 dnů po ukončení studie používat alespoň jednu z následujících účinných metod antikoncepce: úplná abstinence od pohlavního styku, fyzické antikoncepce nebo hormonální antikoncepce zahájené alespoň 3 měsíce před k první dávce studovaného léku.
• Muži nesmějí darovat spermie od počátečního podání studovaného léku až do 90 dnů po vysazení léku.
• Schopnost polykat perorální tobolky bez potíží.
• Ochota dodržovat plány návštěv, plány podávání léků, laboratorní testy a další testovací postupy.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem BTK.
• Infiltrace CNS (centrálního nervového systému) lymfomem.
• Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Anamnéza jiných aktivních malignit, s výjimkou bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, cervikálního karcinomu in situ nebo jiného karcinomu in situ s kurativní terapií a bez recidivy do 5 let.
• Nekontrolovaná systémová infekce nebo infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální léčbu.
• Velký chirurgický zákrok nebo těžký úraz do 4 týdnů před podpisem informovaného souhlasu.
• Během posledních 6 měsíců došlo k některému z následujících stavů: významná srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání (srdeční selhání NYHA III nebo IV), infarkt myokardu a nestabilní angina pectoris; významné abnormality EKG, jako je fibrilace síní jakéhokoli stupně, atrioventrikulární blok II stupně nebo atrioventrikulární blok III stupně nebo QTc (F) > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži); jiné arytmie, které vyžadují léčbu.
• Aktivní renální, neurologické/psychiatrické, jaterní nebo endokrinní onemocnění by podle názoru zkoušejícího mělo nepříznivý dopad na jeho/její účast ve studii.
• Neschopnost dodržovat studijní postupy.
• Mrtvice nebo mozkové krvácení se objevily během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Nekontrolovaná hypertenze, podle názoru zkoušejícího.
• Předchozí nebo aktivní plicní fibróza, intersticiální pneumonie, pneumokonióza, radioaktivní pneumonie atd.
• Aktivní infekce hepatitidy B nebo C (HBV: HBV-DNA ≥1000 IU/ml; hcv: HCV RNA pozitivní s abnormální funkcí jater) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syfilis.
• Aktivní enteritidis, chronický průjem, známá divertikulóza nebo předchozí gastrektomie nebo bandáž žaludku nebo jiné stavy, které ovlivňují absorpci.
• Současné užívání silného inhibitoru CYP3A4/5 (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, talimycin a klarithromycin) nebo induktorů (karbamazepin, rifampicin, fenytoin sodný atd.) během studie.
• Současné užívání warfarinu nebo antagonistů vitaminu K nebo antikoagulačních terapií nebo se sklonem ke krvácení nebo poruchou koagulace během 4 týdnů před podpisem informovaného souhlasu nebo během studie.
• Léčba protinádorovou terapií (včetně chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, cílené terapie, tradiční čínské medicíny nebo jiné klinické výzkumné terapie) do 4 týdnů před podpisem informovaného souhlasu; protinádorovou léčbu steroidním hormonem (dávka ekvivalentní prednisonu > 20 mg) do 7 dnů před podpisem informovaného souhlasu.
• Těhotné, kojící nebo plánující mít děti se svými partnery během studie a do 3 měsíců po ukončení studie.
• Účast v další klinické studii a užívání léku do 4 týdnů před podpisem informovaného souhlasu.
• Podle názoru zkoušejícího další faktory, které mohou způsobit, že subjekty budou nuceny studii ukončit, jako jsou jiná závažná onemocnění, závažné laboratorní odchylky a další faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů nebo údaje z testů a odběr vzorků krve.