Estudo da Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do HZ-A-018 em Pacientes com Linfoma de Células B

Critério de inclusão:

• Mulheres e homens entre 18 e 75 anos assinaram voluntariamente um termo de consentimento informado.
• Peso corporal ≥ 45 kg.
• Status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0~1.
• Expectativa de vida (na opinião do investigador) de ≥ 4 meses.
• Pacientes com linfoma maduro de células B histológica ou citologicamente confirmado de acordo com a classificação da OMS (Organização Mundial da Saúde) de 2017, incluindo leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (LLC/SLL), linfoma de células do manto (LCM), linfoma folicular (FL), linfoma marginal linfoma de zona (MZL), Macroglobulinemia de Waldenström (WM) e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL); o tratamento anterior para pacientes DLBCL deve incluir Rituxan (anticorpo monoclonal CD20) e terapia baseada em antraciclinas e atender a um dos seguintes critérios: 1) resposta completa não foi alcançada após terapia de segunda linha anterior; 2) a progressão da doença ocorreu durante qualquer um dos tratamentos anteriores; 3) a duração da doença estável foi ≤ 6 meses; 4) Ocorreu progressão ou recorrência da doença até 12 meses após o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas; Os pacientes com LLC e outros LNH de células B indolentes devem atender a um dos seguintes critérios: pelo menos falha em responder à terapia de primeira linha (SD ou PD após tratamento com agentes à base de Rituxan e alquilantes ou terapia com antraciclinas), qualquer resposta (CR ou PR ) e progressão após doença estável.
• Doença mensurável para SLL, MCL, FL, DLBCL e MZL: lesões linfonodais >1,5 cm de diâmetro em pelo menos uma dimensão ou qualquer uma das lesões nodais externas >1,0 cm de diâmetro em pelo menos uma dimensão; para LLC, linfócitos monoclonais do sangue periférico ≥ 5,0×109/L; para WM, IgM﹥2×ULN (limite superior do normal).
• Qualquer toxicidade não hematológica associada ao tratamento anterior deve recuperar para grau ≤ 1 (de acordo com NCI CTCAE versão 5.0).
• Função hematológica adequada (sem transfusão de sangue, sem uso de G-CSF (fator estimulador de colônia G) e sem correção medicamentosa em 14 dias após a triagem): contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,75 × 109 /L (≥ 0,5×109/ L se presença de infiltração da medula óssea); contagem de plaquetas ≥ 50 × 109/L; Hgb ≥ 8,0 g/dL (≥7,0 g/dL se presença de infiltração da medula óssea para MW e LLC).
• Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min (masculino: Cr (mL/min) = (140- idade) × peso (kg) /72 × concentração sérica de creatinina (mg/dl) ; Mulher: Cr (ml/min) = (140- idade) × peso (kg) /85× concentração sérica de creatinina (mg/dl)).
• Função hepática adequada: bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (≤3,0 x LSN se presença de metástase hepática); AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN se presença de metástase hepática).
• Mulheres em idade reprodutiva e homens com fertilidade devem praticar pelo menos um dos seguintes métodos contraceptivos eficazes durante todo o estudo e dentro de 90 dias após a descontinuação do medicamento do estudo: abstinência total de relações sexuais, contracepção física ou contraceptivo hormonal iniciado pelo menos 3 meses antes à primeira dose do medicamento do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma desde a administração inicial do medicamento do estudo, até 90 dias após a descontinuação do medicamento.
• Capacidade de engolir cápsulas orais sem dificuldade.
• Disposto a seguir cronogramas de visitas, cronogramas de administração de medicamentos, exames laboratoriais e outros procedimentos de teste.

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior com inibidor de BTK.
• Infiltração do SNC (sistema nervoso central) por linfoma.
• Transplante de órgãos prévio ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
• História de outras neoplasias ativas, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma cervical in situ ou outro carcinoma in situ com terapia curativa e sem recorrência em 5 anos.
• Infecção sistêmica não controlada ou infecção que requer terapia antimicrobiana intravenosa.
• Grande cirurgia ou trauma grave dentro de 4 semanas antes de assinar o consentimento informado.
• Qualquer uma das seguintes condições ocorreu nos últimos 6 meses: doenças cardíacas significativas, como insuficiência cardíaca congestiva (insuficiência cardíaca NYHA III ou IV), infarto do miocárdio e angina pectoris instável; anormalidades significativas no ECG, como fibrilação atrial de qualquer grau, bloqueio atrioventricular grau II ou bloqueio atrioventricular grau III ou QTc (F) > 470 ms (feminino) ou > 450 ms (homem); outras arritmias que requerem tratamento.
• Doença renal, neurológica/psiquiátrica, hepática ou endócrina ativa, na opinião do investigador, teria um impacto adverso em sua participação no estudo.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo.
• Acidente vascular cerebral ou hemorragia cerebral ocorreu dentro de 6 meses antes da primeira dose da droga do estudo.
• Hipertensão não controlada, na opinião do investigador.
• Fibrose pulmonar prévia ou ativa, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia radioativa, etc.
• Infecção ativa por hepatite B ou C (HBV: HBV-DNA ≥1000 UI/mL; hcv: HCV RNA positivo com função hepática anormal) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou sífilis.
• Enteritidis ativa, diarréia crônica, diverticulose conhecida ou gastrectomia prévia ou banda gástrica ou outras condições que afetam a absorção.
• Uso concomitante de um forte inibidor de CYP3A4/5 (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, talimicina e claritromicina) ou indutores (carbamazepina, rifampicina, fenitoína sódica, etc.) durante o estudo.
• Uso concomitante de varfarina ou antagonistas da vitamina K ou terapias anticoagulantes, ou com tendência a sangramento ou distúrbio de coagulação, dentro de 4 semanas antes da assinatura do consentimento informado ou durante o estudo.
• Tratamento com terapia antitumoral (incluindo quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, medicina tradicional chinesa ou outra terapia de pesquisa clínica) dentro de 4 semanas antes da assinatura do consentimento informado; tratamento antitumoral com hormônio esteróide (dose equivalente a prednisona > 20 mg) nos 7 dias anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
• Grávida, amamentando ou pretendendo ter filhos com seus parceiros durante o estudo e dentro de 3 meses após a descontinuação do estudo.
• Participar de outro ensaio clínico e tomar o medicamento dentro de 4 semanas antes de assinar o consentimento informado.
• Na opinião do investigador, outros fatores que podem fazer com que os participantes sejam forçados a encerrar o estudo, como outras doenças graves, anormalidades laboratoriais graves e outros fatores que possam afetar a segurança dos participantes ou os dados do teste e a coleta de amostras de sangue.