Badanie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki HZ-A-018 u pacjentów z chłoniakiem z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety i mężczyźni w wieku od 18 do 75 lat dobrowolnie podpisali świadomą zgodę.
• Masa ciała ≥ 45 kg.
• Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0~1.
• Przewidywana długość życia (w ocenie badacza) ≥ 4 miesiące.
• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym chłoniakiem z dojrzałych komórek B według klasyfikacji WHO (Światowej Organizacji Zdrowia) z 2017 r., w tym przewlekłą białaczką limfocytową/chłoniakiem z małych limfocytów (PBL/SLL), chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), chłoniakiem grudkowym (FL), chłoniakiem brzeżnym chłoniak strefowy (MZL), makroglobulinemia Waldenströma (WM) i rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL); wcześniejsze leczenie pacjentów z DLBCL musi obejmować Rituxan (przeciwciało monoklonalne CD20) i terapię opartą na antracyklinach oraz spełniać jedno z poniższych kryteriów: 1) nie uzyskano pełnej odpowiedzi po poprzedniej terapii drugiego rzutu; 2) progresja choroby wystąpiła podczas któregokolwiek z wcześniejszych zabiegów; 3) czas trwania stabilnej choroby wynosił ≤ 6 miesięcy; 4) Progresja lub nawrót choroby wystąpiły w ciągu 12 miesięcy po autologicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych; PBL i inni pacjenci z NHL o powolnym przebiegu z komórek B muszą spełniać jedno z następujących kryteriów: co najmniej brak odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (SD lub PD po leczeniu preparatami na bazie Rituxanu i lekami alkilującymi lub terapią antracyklinami), jakakolwiek odpowiedź (CR lub PR ) i progresji po stabilnej chorobie.
• Mierzalna choroba dla SLL, MCL, FL, DLBCL i MZL: zmiany w węzłach chłonnych >1,5 cm średnicy w co najmniej jednym wymiarze lub którakolwiek ze zmian w węzłach zewnętrznych >1,0 cm średnicy w co najmniej jednym wymiarze; dla CLL, limfocyty monoklonalne krwi obwodowej ≥ 5,0×109/l; dla WM, IgM﹥2×ULN (górna granica normy).
• Jakakolwiek toksyczność niehematologiczna związana z wcześniejszym leczeniem powinna ustąpić do stopnia ≤ 1 (zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0).
• Właściwa funkcja hematologiczna (brak transfuzji krwi, brak stosowania G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii G) oraz brak korekty leków w ciągu 14 dni od skriningu): bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 0,75 × 109 /L (≥ 0,5×109/ L jeśli występuje naciek szpiku kostnego); liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/l; Hgb ≥ 8,0 g/dl (≥7,0 g/dl w przypadku obecności nacieku szpiku kostnego dla WM i CLL).
• Odpowiednia czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (mężczyźni: Cr (ml/min) = (140- wiek) × masa ciała (kg) /72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) ; Kobiety: Cr (ml/min) = (140- wiek) × masa ciała (kg) /85 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)).
• Właściwa czynność wątroby: stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (≤3,0 x GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby); AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN (≤5,0 x GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby).
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z płodnością muszą stosować co najmniej jedną z następujących skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i w ciągu 90 dni od odstawienia badanego leku: całkowita abstynencja od stosunku płciowego, antykoncepcja fizyczna lub antykoncepcja hormonalna rozpoczęta co najmniej 3 miesiące przed do pierwszej dawki badanego leku.
• Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia od pierwszego podania badanego leku do 90 dni po odstawieniu leku.
• Zdolność do połykania kapsułek doustnych bez trudności.
• Gotowość do przestrzegania harmonogramów wizyt, harmonogramów podawania leków, badań laboratoryjnych i innych procedur testowych.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BTK.
• Naciek OUN (ośrodkowego układu nerwowego) przez chłoniaka.
• Wcześniejszy przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Historia innych aktywnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka in situ lub innego raka in situ z leczeniem powodującym wyleczenie i brak nawrotu w ciągu 5 lat.
• Niekontrolowane zakażenie ogólnoustrojowe lub zakażenie wymagające dożylnego leczenia przeciwdrobnoustrojowego.
• Poważna operacja lub ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody.
• W ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił którykolwiek z następujących stanów: poważne choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca (niewydolność serca III lub IV NYHA), zawał mięśnia sercowego i niestabilna dusznica bolesna; istotne nieprawidłowości w EKG, takie jak migotanie przedsionków dowolnego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy stopnia II lub blok przedsionkowo-komorowy stopnia III lub odstęp QTc (F) > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni); inne arytmie wymagające leczenia.
• Czynna choroba nerek, neurologiczna/psychiatryczna, wątrobowa lub endokrynologiczna w ocenie badacza miałaby negatywny wpływ na jego udział w badaniu.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badawczych.
• Udar lub krwotok mózgowy wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Niekontrolowane nadciśnienie w opinii badacza.
• Wcześniejsze lub aktywne zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, radioaktywne zapalenie płuc itp.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (HBV: HBV-DNA ≥1000 IU/ml; hcv: HCV RNA dodatni z nieprawidłową czynnością wątroby) lub zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub kiła.
• Aktywne zapalenie jelit, przewlekła biegunka, znana choroba uchyłkowa, przebyta resekcja żołądka lub opaska żołądkowa lub inne stany, które wpływają na wchłanianie.
• Jednoczesne stosowanie podczas badania silnego inhibitora CYP3A4/5 (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, talimycyna i klarytromycyna) lub induktorów (karbamazepina, ryfampicyna, sól sodowa fenytoiny itp.).
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub antagonistów witaminy K lub leków przeciwzakrzepowych lub skłonności do krwawień lub zaburzeń krzepnięcia w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody lub w trakcie badania.
• Leczenie terapią przeciwnowotworową (w tym chemioterapią, radioterapią, immunoterapią, terapią celowaną, tradycyjną medycyną chińską lub inną kliniczną terapią badawczą) w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody; leczenie przeciwnowotworowe hormonem steroidowym (dawka równoważna prednizonowi > 20 mg) w ciągu 7 dni przed podpisaniem świadomej zgody.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub zamierzające mieć dzieci ze swoimi partnerami w trakcie badania i w ciągu 3 miesięcy po przerwaniu badania.
• Udział w innym badaniu klinicznym i przyjęcie leku w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody.
• W opinii badacza inne czynniki, które mogą spowodować, że uczestnicy będą zmuszeni do przerwania badania, takie jak inne poważne choroby, poważne nieprawidłowości laboratoryjne i inne czynniki, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników lub dane testowe i pobieranie próbek krwi.