TEAM-Trial：用硼替佐米靶向 AML 中的表观遗传治疗耐药性 (TEAM)

纳入标准：

• 根据 WHO-2016 确诊为 AML 的患者 [27]（急性早幼粒细胞白血病除外）新发 AML、先前骨髓增生异常或骨髓增生综合征 (MDS/MPD) 之后的 AML，以及先前细胞毒性之后治疗相关的 AML (t-AML)治疗或放疗符合一线化疗难治性 (A) 或首次复发 (B) 的条件，同样在干细胞移植后。 必须提供 FLT3-ITD 状态、细胞遗传学（难治性和复发患者），以及核心结合因子的状态以及复发患者的双突变体 CEBPA。

A) 诱导治疗难治性定义为无 CR、CRi（根据标准标准）[4] 在连续至少 7 天的阿糖胞苷 100-200 mg/m² 连续 2 个强化诱导周期或阿糖胞苷总剂量等效方案后每个周期不少于 700 mg/m² 和 3 天的蒽环类药物/蒽醌（例如 柔红霉素、伊达比星）。

B) 一线治疗后复发定义为在至少一次强化诱导和巩固（包括强化化疗和/或造血细胞移植）治疗后 CR 或 CRi（根据标准标准）后复发的 AML。

• ECOG 体能状态 ≤ 2
• 在研究治疗开始前停止先前的 AML 治疗（羟基脲或其他控制高白细胞增多症的治疗除外）至少 10 天的细胞毒性药物和 5 个半衰期的非细胞毒性/研究药物治疗在试验药物的第一剂之前
• 年龄 ≥ 18 岁

• 怀孕和生育潜力：

  • 未怀孕和未哺乳的育龄妇女必须在注册前 72 小时内进行血清或尿液 ß-HCG 妊娠试验阴性，灵敏度至少为 25 mIU/mL（“育龄妇女”定义为未进行过子宫切除术或在过去连续 24 个月内的任何时间有过月经的性活跃成熟女性）。
  • 育龄女性患者必须同意在治疗期间避免怀孕。
  • 有生育能力的女性必须承诺继续禁欲异性性交，或者在研究期间和治疗结束后至少 7 个月内开始采用高效的节育方法。
  • 男性在与有生育能力的女性发生任何性接触时必须使用乳胶避孕套，即使他们已经成功进行了输精管切除术，并且必须同意在研究期间和研究/治疗结束后 6 个月内避免生育孩子。
• 患者愿意遵守协议的具体要求和提供书面知情同意书的能力
• 患者理解临床试验的特点和个体后果的能力
• 在收到有关研究的口头和书面信息后，患者必须在进行任何与研究相关的活动之前签署知情同意书

排除标准：

• 急性早幼粒细胞白血病 (AML M3)
• 先前用吉妥珠单抗奥佐米星治疗的急性髓性白血病
• 进入研究时白细胞增多症（白细胞> 30,000 /μl）。 这些患者应按照常规进行羟基脲治疗和/或接受白细胞分离术治疗，并且仅当白细胞计数达到 30,000/μl 或以下时才允许进入研究。 如果羟基脲不足以控制白细胞增多症 i.v. 可以与协调研究者或科学协调员讨论在 24 小时内连续使用 100 mg 阿糖胞苷
• 已知的 AML 中枢神经系统表现

• 不受控制或严重的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • NYHA 3 级或 4 级心力衰竭病史
  • 超声心动图左心室射血分数 (LVEF) ≤ 40%
  • 筛选前 12 个月内有不受控制的心绞痛或心肌梗塞病史
  • 二度（Mobitz II）或三度心脏传导阻滞史或任何需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）
• 孕妇或哺乳期妇女
• 慢性肾功能受损（肌酐清除率 < 30 毫升/分钟）
• 肝功能不足（ALT 和 AST ≥ 2 x ULN），总胆红素 ≥ 1.5 x ULN
• 已知肝硬化或静脉闭塞病 (VOD) 病史
• HIV 感染和/或活动性乙型或丙型肝炎感染（活动性乙型肝炎由 HBs Ag 阳性定义，活动性丙型肝炎由阳性病毒载量定义）
• 严重非白血病相关的出血素质或凝血病的证据或病史
• 不受控制的活动性感染
• 除 AML 外并发恶性肿瘤，估计预期寿命不到两年
• 已知对阿糖胞苷 (AraC) 过敏（不包括药物热、结膜炎或皮疹）
• 已知对硼替佐米、硼或甘露醇过敏
• AML 的孤立性髓外表现
• 筛选时同种异体干细胞移植后 100 天内的患者
• 患有临床相关移植物抗宿主病 (GvHD) 且需要在筛选前 21 天内开始治疗或治疗升级的患者
• 先前存在严重神经病变的患者
• 急性弥漫性浸润性肺病
• 心包疾病
• 预期患者不依从