Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

TEAM-kokeilu: Epigeneettisen terapian resistenssin kohdistaminen AML:ssä bortetsomibin avulla (TEAM)

perjantai 24. maaliskuuta 2023 päivittänyt: Prof. Dr. Richard F Schlenk, University Hospital Heidelberg

TEAM-kokeilu: Epigeneettisen terapian resistenssin kohdistaminen AML:ssä bortetsomibilla: Monikeskuskohtainen kynnyksen ylitysvaiheen II lähestymistapa

Akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavien potilaiden pitkän aikavälin tulos on edelleen huono, ja alle 30 % potilaista saavuttaa pitkäaikaisen remission tai parantumisen. Tämä huono tulos johtuu suurelta osin induktiokemoterapian vastustuskyvystä sekä uusiutumisesta intensiivisen induktio- ja konsolidaatiohoidon aikana ja sen jälkeen. Hematopoieettisten solujen siirto (allo-HCT) on tällä hetkellä ainoa hoitovaihtoehto, joka tarjoaa hoitomahdollisuuden hoitoon refraktaarisilla/relapsoituneilla AML-potilailla, mutta lopputulokseen vaikuttaa voimakkaasti remissiotila ennen allo-HCT:tä. Siksi potilaita hoidetaan tyypillisesti pelastushoito-ohjelmilla, jotka perustuvat suuriannokseen sytarabiinia (HiDAC) yhdistettynä mitoksantroniin, fludarabiiniin tai idarubisiiniin. Siitä huolimatta remissiot ovat edelleen heikkoja, eikä tällä hetkellä ole hyväksyttyä standardia pelastushoitoa. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että yhdistelmäkemoterapia, joka sisältää HiDAC:n ja gemtutsumabiotsogamisiinin (GO) annoksella 3 mg/m², johtaa parantuneeseen vasteasteeseen refraktorisessa AML:ssä.

Proteasomin esto bortetsomibilla näyttää olevan lupaava hoitostrategia kemoherkkyyden palauttamiseksi EZH2-stabiloinnin avulla.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa vasteastetta refraktaarisessa/relapsoituneessa AML:ssä yhdistämällä suuriannoksinen sytarabiini, gemtutsumabiotsogamisiini (GA) ja bortetsomibi (B).

Tämän vaiheen II tutkimuksen aikana B-GA:n tehokkuutta arvioidaan verrattuna vastaaviin historiallisiin kontrolleihin käyttämällä Matched Threshold Crossing (MTC) -lähestymistapaa. Jos tulokset ovat lupaavia, myöhempi satunnaistettu vaiheen III tutkimus on tarkoitettu arvioimaan GA:n tehokkuutta bortetsomibin kanssa tai ilman sitä.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on klonaalinen pahanlaatuinen sairaus, jolle on ominaista leukeemisten blastien laajeneminen luuytimessä ja perifeerisessä veressä, mikä liittyy normaalin hematopoieesin, mukaan lukien granulopoieesin, erytropoieesin ja trombosytopoieesin, tukahduttamiseen. Ennuste määräytyy suurelta osin sytogeneettisten ja molekyylisten riskitekijöiden, iän, suorituskyvyn ja edeltävän myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) perusteella.

Vanhoja ja heikkoja potilaita lukuun ottamatta useimmat AML-potilaat ovat oikeutettuja intensiiviseen kemoterapiaan, joka annetaan parantavana tarkoituksena, joka koostuu induktio- ja konsolidaatiohoidosta. Intensiivisestä hoidosta huolimatta AML-potilaiden pitkän aikavälin tulos on kuitenkin heikko, ja alle 30 % potilaista saavuttaa pitkäaikaisen remission ja jopa parantumisen. Tämä huono tulos johtuu suurelta osin induktiokemoterapian vastustuskyvystä sekä uusiutumisesta intensiivisen induktio- ja konsolidaatiohoidon aikana ja sen jälkeen. Mitä tulee refraktioon, noin 20–30 % alle 60-vuotiaista AML-potilaista ja noin 50 % vanhemmista potilaista ei saavuta täydellistä remissiota (CR) sytarabiiniin ja antrasykliiniin perustuvan tavanomaisen induktiohoidon jälkeen. Mitä tulee uusiutumiseen, jopa täydellisen remission saavuttaneilla potilailla on suuri uusiutumisriski, erityisesti kahden ensimmäisen vuoden aikana kemoterapian päättymisen jälkeen.

Potilailla, joilla on blastipysyvyys induktiohoidon tai uusiutumisen jälkeen, allogeeninen hematopoieettinen solusiirto (allo-HCT) on tällä hetkellä ainoa hoitostrategia, joka tarjoaa mahdollisuuden parantua. Allo-HCT:n lopputulokseen vaikuttaa voimakkaasti remissiotila ennen allo-HCT:tä. Tavoitteena saada aikaan täydellinen remissio (CR) ennen allo-HCT:tä, pelastavia kemoterapiahoitoja annetaan refraktaarisille/relapsoituneille potilaille. Tyypillisesti nämä pelastusohjelmat perustuvat suuriannokseen sytarabiinia (HiDAC), jota yhdistetään usein joko mitoksantroniin (HAM-hoito) tai fludarabiiniin ja idarubisiiniin (idaFLA-hoito). Tällä hetkellä ei ole olemassa yleisesti hyväksyttyä standardia pelastushoitoa, mutta laaja yksittäisten potilaiden tietojen meta-analyysi ja yhden haaran vaiheen II tutkimukset viittaavat siihen, että yhdistelmäkemoterapia, mukaan lukien HiDAC ja gemtutsumabi-otsogamisiini, vasta-ainelääkekonjugaatti, ovat erittäin tehokkaita. Koska potilaat, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut AML, ovat ehdokkaita allo-HCT:hen, pelastushoidon päätarkoitus on saada potilaat siirtymään allo-HCT:hen CR:n induktiolla ennen allo-HCT:tä. Syövän hoitoresistenssi on edelleen huonosti ymmärretty. Geneettisten poikkeavuuksien lisäksi epigeneettiset mekanismit ovat tärkeitä osia syöpähoidon vastustuskyvyssä. Äskettäin tutkijat löysivät epigeneettisen hoitoresistenssimekanismin AML:ssä (kuva 1). Tämä mekanismi saattaa olla merkityksellinen jopa 50 %:lla uusiutuneista/refraktorisista AML-potilaista. Tämä epigeneettisesti välittämä resistenssi voidaan voittaa menestyksekkäästi in vitro -malleissa proteasomi-inhibitiolla. Tällä hetkellä uusiutuneen ja refraktaarisen r/r-AML:n ennuste on edelleen surkea. Tässä monikeskustutkimuksessa, vaiheen II tutkimuksessa tutkijat analysoivat r/r-AML:n uuden hoito-ohjelman tehokkuutta.

Kuten yllä on kuvattu, yhdistelmäkemoterapia, mukaan lukien GO- ja HiDAC-pohjainen kemoterapia, on tehokas hoito-ohjelma r/r-AML:ssa.

Proteasomi-inhibiittorit voivat palauttaa EZH2-proteiinitasot in vitro ja in vivo. EZH2:n palauttaminen paransi merkittävästi leukemiahoidon tehoa. Yllä mainittujen tietojen perusteella yhdistämme GO- ja sytarabiinipohjaisen kemoterapian hoidon tehokkuuden proteasomi-inhibiittori bortetsomibiin B-GA-ohjelmassa. Tällaisella lähestymistavalla tutkijat uskovat, että he voivat parantaa merkittävästi hoitotuloksia r/r-AML:ssa. Osa tutkimuksesta on ennalta määritetty biomarkkerianalyysi EZH2:n palautumisesta bortetsomibialtistuksen jälkeen in vitro ja in vivo. Näin ollen voimme määrittää, liittyykö EZH2:n palautuminen bortetsomibialtistuksen jälkeen vasteeseen ja tulokseen. Bortetsomibihoitoa saavilla potilailla on harvoin raportoitu akuuttia diffuusia infiltratiivista keuhkosairautta, jonka etiologia on tuntematon, kuten pneumoniitti, interstitiaalinen keuhkokuume, keuhkojen infiltraatio ja akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS). Erityisesti 2 r/r-AML-potilasta, joille annettiin suuria annoksia sytarabiinia (2 g/m²/vrk) jatkuvana infuusiona yhdessä daunorubisiinin ja bortetsomibin kanssa, kuoli ARDS:iin hoidon alkuvaiheessa. Useissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin bortetsomibin ja tavallisen ja suuren annoksen sytarabiinin yhdistelmää AML-potilailla, ei kuitenkaan havaittu toksisuussignaalia, etenkään ARDS:n suhteen.

Kaiken kaikkiaan tämän tutkimuksen perusteet perustuvat suureen tyydyttämättömään kliiniseen tarpeeseen ja vahvaan in vitro -todisteeseen.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

50

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Saksa
    • Baden-Württemberg
      • Heidelberg, Baden-Württemberg, Saksa, 69120
        • University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta - 100 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Potilaat, joilla on vahvistettu AML-diagnoosi WHO-2016:n mukaisesti [27] (paitsi akuutti promyelosyyttinen leukemia) joko de novo AML, AML edeltävän myelodysplastisen tai myeloproliferatiivisen oireyhtymän (MDS/MPD) jälkeen ja hoitoon liittyvä AML (t-AML) aiemman sytotoksisen taudin jälkeen hoito tai sädehoito ovat kelvollisia joko refraktaariseen (A) ensimmäisen linjan kemoterapiaan tai ensimmäisessä relapsivaiheessa (B), myös kantasolusiirron jälkeen. FLT3-ITD-status, sytogenetiikka (refraktoriset ja uusiutuneet potilaat), lisäksi ydinsidostekijän tila sekä kaksoismutantti CEBPA uusiutuneilla potilailla on oltava saatavilla.

A) Induktiohoidolle vastustuskykyinen määritellään CR:n puuttumiseksi, CRi:ksi (vakiokriteerien mukaan) [4] kahden intensiivisen, vähintään 7 päivän sytarabiinin 100-200 mg/m² jatkuvan induktiosyklin tai vastaavan sytarabiinin kokonaisannoksen jälkeen. vähintään 700 mg/m² sykliä kohden ja 3 päivää antrasykliiniä/antrakinonia (esim. daunorubisiini, idarubisiini).

B) Relapsi ensimmäisen linjan hoidon jälkeen määritellään uusiutuneeksi AML:ksi CR:n tai CRi:n jälkeen (vakiokriteerien mukaan) vähintään yhden intensiivisen induktio- ja konsolidaatiohoidon (mukaan lukien intensiivinen kemoterapia ja/tai hematopoieettisten solujensiirto) jälkeen.

  • ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2
  • Aiemman AML-hoidon keskeyttäminen ennen tutkimushoidon aloittamista (paitsi hydroksiurea tai muu hyperleukosytoosin hallintaan tarkoitettu hoito) vähintään 10 päiväksi sytotoksisille aineille ja 5 puoliintumisajaksi ei-sytotoksiselle/tutkimuslääkehoidolle ennen ensimmäistä lääkeannosta
  • Ikä ≥ 18 vuotta

  • Raskaus ja hedelmällisyys:

    • Hedelmällisessä iässä olevilla ei-raskaana olevilla ja imettämättömillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan ß-HCG-raskaustesti herkkyydellä vähintään 25 mIU/ml 72 tunnin sisällä ennen rekisteröintiä ("hedelmällisessä iässä olevat naiset" määritellään seksuaalisesti aktiivinen kypsä nainen, jolle ei ole tehty kohdunpoistoa tai jolla on ollut kuukautiset edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana).
    • Lisääntymisiässä olevien naispotilaiden on suostuttava välttämään raskaaksi tulemista hoidon aikana.
    • Hedelmällisessä iässä olevien naisten on joko sitouduttava jatkuvaan pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai aloitettava erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät tutkimuksen aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
    • Miesten on käytettävä lateksikondomia kaikissa seksuaalisissa kontakteissa hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia, ja heidän on suostuttava välttämään lapsen syntymistä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta tutkimuksen/hoidon päättymisen jälkeen.
  • Potilaan halukkuus noudattaa protokollakohtaisia ​​vaatimuksia ja kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus
  • Potilaan kyky ymmärtää kliinisen tutkimuksen luonne ja yksilölliset seuraukset
  • Saatuaan suullisia ja kirjallisia tietoja tutkimuksesta potilaan on annettava allekirjoitettu tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvän toiminnan suorittamista

Poissulkemiskriteerit:

  • Akuutti promyelosyyttinen leukemia (AML M3)
  • Akuutti myelooinen leukemia, jota on aiemmin hoidettu gemtutsumabi-otsogamisiinilla
  • Hyperleukosytoosi (leukosyytit > 30 000/μl) tutkimukseen tullessa. Näitä potilaita tulee hoitaa hydroksiurealla ja/tai saada leukosytafereesihoitoa rutiinikäytännön mukaisesti, ja he saavat osallistua tutkimukseen vain, kun leukosyyttien määrä on 30 000/μl tai alle. Jos hydroksiurea ei riitä hallitsemaan hyperleukosytoosia i.v. 100 mg sytarabiinin annostelusta jatkuvasti 24 tunnin ajan voidaan keskustella koordinoivan tutkijan tai tieteellisen koordinaattorin kanssa
  • Tunnettu AML:n keskushermoston ilmentymä

  • hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Aiempi sydämen vajaatoiminta, NYHA luokka 3 tai 4
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 40 % kaikukardiogrammissa
    • Aiemmin hallitsematon angina pectoris tai sydäninfarkti 12 kuukauden aikana ennen seulontaa
    • Toisen (Mobitz II) tai kolmannen asteen sydänkatkos tai mikä tahansa sydämen rytmihäiriö, joka vaatii rytmihäiriötä estävää hoitoa (beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja)
  • Raskaana oleva tai imettävä nainen
  • Krooninen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min)
  • Riittämätön maksan toiminta (ALAT ja ASAT ≥ 2 x ULN), kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x ULN
  • Tunnettu maksakirroosi tai aiempi veno-okklusiivinen sairaus (VOD)
  • HIV-infektio ja/tai aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio (aktiivinen hepatiitti B määritellään HBs Ag -positiivisuudella, aktiivinen hepatiitti C määritellään positiivisella viruskuormalla)
  • Todisteet tai historia vakavasta ei-leukemiaan liittyvästä verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta
  • Hallitsematon aktiivinen infektio
  • Samanaikaiset muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin AML, joiden arvioitu elinajanodote on alle kaksi vuotta
  • Tunnettu yliherkkyys sytarabiinille (AraC) (ei sisällä lääkekuumetta, sidekalvotulehdusta tai eksanteemaa)
  • Tunnettu yliherkkyys bortetsomibille, boorille tai mannitolille
  • AML:n yksittäinen ekstramedullaarinen ilmentymä
  • Potilaat 100 päivän sisällä allogeenisen kantasolusiirron jälkeen seulonnan aikaan
  • Potilaat, joilla on kliinisesti merkityksellinen siirrännäis-isäntätauti (GvHD) ja jotka vaativat hoidon aloittamista tai hoidon eskalaatiota 21 päivän sisällä ennen seulontaa
  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut vaikea neuropatia
  • Akuutti diffuusi infiltratiivinen keuhkosairaus
  • Perikardiaalinen sairaus
  • Potilaan odotettu noudattamatta jättäminen

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Bortezomib-Gemtuzumab Ozogamycin Hoito

yksi yhdistetty kemoterapiasykli:

  • Bortezomibi (1,3 mg/m2) ihonalaisesti päivinä 1 ja 3. Annos annetaan 3 tuntia ennen sytarabiinia päivinä 1 ja 3
  • Sytarabiini (1 g/m² kahdesti vuorokaudessa) iv yli 3 tuntia päivinä 1, 2 ja 3 Gemtutsumab Ozogamycin (3 mg/m², enintään yksi 5 mg injektiopullo) iv yli 2 tuntia päivänä 1 ensimmäisen sytarabiiniannoksen ja päivä 4
  • Pegfilgrastiimi 6 mg sc päivänä 8 (valinnainen)
Lääke: Bortetsomibi
Bortetsomibi on pienimolekyylinen dipeptidi, joka sitoo 26S-proteasomin katalyyttisen kohdan. Se toimii tehokkaana, palautuvana ja spesifisenä proteasomien estäjänä ja siten heikentää ubikvitinoitujen proteiinien hajoamista. Se on osoittanut antineoplastista aktiivisuutta myeloomassa ja lymfoomassa. Se on hyväksytty ja sitä käytetään laajalti multippelin myelooman hoidossa sekä ensilinjan hoidossa että uusiutuneissa potilaissa.
Muut nimet:
  • Velcade
Lääke: Gemtutsumab Ozogamicin
Gemtutsumab Ozogamycin on monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu myeloidista pinta-antigeeniä CD33 vastaan. Vasta-aine on kytketty kalikeamisiiniin, joka toimii sytotoksisena aineena. Gemtutsumabi-otsogamisiiniä on testattu vuosia kliinisissä AML-tutkimuksissa. Vaikka se poistettiin Yhdysvaltojen markkinoilta vuonna 2010, FDA-hyväksyntä myönnettiin syyskuussa 2018 ja EU-hyväksyntä huhtikuussa 2018 perustuen rohkaiseviin tuloksiin viimeaikaisista kliinisistä tutkimuksista, joissa käytettiin tehostettuja annostusaikatauluja.
Muut nimet:
  • Mylotarg

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
CR/CRi-nopeus
Aikaikkuna: kaksi vuotta
Ensisijainen päätetapahtuma on CR/CRi-aste (vastesuhde), joka määritellään niiden potilaiden osuutena, jotka saavuttavat täydellisen remission (CR) tai täydellisen remission ja epätäydellisen hematologisen toipumisen (CRi) ELN 2017 -kriteerien mukaisesti B-GA-hoidon jälkeen.
kaksi vuotta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

University Hospital Heidelberg

Yhteistyökumppanit

National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

Tutkijat

  • Päätutkija: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Tiistai 22. lokakuuta 2019

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 28. helmikuuta 2023

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Perjantai 24. maaliskuuta 2023

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 20. marraskuuta 2019

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 20. marraskuuta 2019

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Perjantai 22. marraskuuta 2019

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Maanantai 27. maaliskuuta 2023

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Perjantai 24. maaliskuuta 2023

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 1. maaliskuuta 2023

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • NCT-2017-0530

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Akuutti myelooinen leukemia

Kliiniset tutkimukset Bortetsomibi

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Philippines

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

Tilaa