TEAM-시험: 보르테조밉으로 AML의 후생유전학적 치료 저항성 표적화 (TEAM)
TEAM-시험: Bortezomib을 사용한 AML의 후생유전학적 치료 저항성 표적화: 다기관 일치 임계값 교차 II상 접근법
급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 장기 예후는 불량한 상태로 남아 있으며 환자의 30% 미만이 장기 관해 또는 완치를 달성했습니다. 이러한 불량한 결과는 주로 유도 화학요법에 대한 불응성 뿐만 아니라 집중 유도 및 강화 요법을 완료하는 동안 및 완료한 후에 재발하기 때문입니다. 불응성/재발성 AML 환자의 경우 조혈 세포 이식(allo-HCT)이 현재 치료 가능성을 제공하는 유일한 치료 옵션이지만 결과는 allo-HCT 전 관해 상태에 크게 영향을 받습니다. 따라서 환자는 일반적으로 미톡산트론, 플루다라빈 또는 이다루비신과 결합된 고용량 시타라빈(HiDAC)을 기반으로 한 구제 요법으로 치료됩니다. 그럼에도 불구하고 관해율은 여전히 낮고 현재 허용되는 표준 구제 요법이 없습니다. 최근 연구에 따르면 3mg/m² 용량의 HiDAC 및 젬투주맙 오조가미신(GO)을 포함하는 병용 화학요법이 난치성 AML의 반응률을 개선하는 것으로 나타났습니다.
보르테조밉을 이용한 프로테아좀 억제는 EZH2 안정화를 통해 화학약품 민감성을 회복시키는 유망한 치료 전략인 것으로 보입니다.
이 연구는 고용량 시타라빈, 젬투주맙 오조가미신(GA) 및 보르테조밉(B)을 병용하여 난치성/재발성 AML의 반응률을 개선하는 것을 목표로 합니다.
이 2상 연구 동안 B-GA의 효능은 MTC(Matched Threshold Crossing) 접근법을 사용하여 일치된 과거 대조군과 비교하여 평가됩니다. 결과가 유망한 경우 후속 무작위 3상 연구는 보르테조밉 사용 여부에 관계없이 GA의 효능을 평가하기 위한 것입니다.
연구 개요
상세 설명
급성 골수성 백혈병(AML)은 골수 및 말초 혈액에서 백혈병 모세포의 확장을 특징으로 하는 클론성 악성 질환으로, 과립구 형성, 적혈구 생성 및 혈소판 생성을 포함한 정상적인 조혈의 억제와 함께 진행됩니다. 예후는 주로 세포유전학적 및 분자적 위험 인자, 연령, 활동 상태 및 선행 골수이형성 증후군(MDS)에 의해 결정됩니다.
늙고 허약한 환자를 제외하고, 대부분의 AML 환자는 유도 및 강화 요법으로 구성된 치료 목적으로 제공되는 집중 화학 요법을 받을 자격이 있습니다. 그러나 집중적인 치료에도 불구하고 AML 환자의 장기적인 예후는 여전히 좋지 않으며, 환자의 30% 미만이 장기적인 관해 및 완치를 달성합니다. 이러한 불량한 결과는 주로 유도 화학요법에 대한 불응성 뿐만 아니라 집중 유도 및 강화 요법을 완료하는 동안 및 완료한 후에 재발하기 때문입니다. 불응성과 관련하여, 60세 미만의 AML 환자의 약 20-30% 및 노인 환자의 약 50%가 시타라빈 + 안트라사이클린 기반 표준 유도 요법 후 완전 관해(CR)에 도달하지 못합니다. 재발과 관련하여 완전관해에 도달한 환자도 특히 화학요법 완료 후 처음 2년 이내에 재발 위험이 높습니다.
유도 요법 또는 재발 후 폭발 지속성이 있는 환자의 경우, 현재 동종 조혈 세포 이식(allo-HCT)이 완치 전망을 제공하는 유일한 치료 전략입니다. allo-HCT의 결과는 allo-HCT 이전의 완화 상태에 크게 영향을 받습니다. allo-HCT 전에 완전 관해(CR)를 유도하기 위해 난치성/재발 환자에게 구제 화학요법 요법을 시행합니다. 일반적으로 이러한 구제 요법은 고용량 시타라빈(HiDAC)을 기반으로 하며, 종종 미톡산트론(HAM 요법) 또는 플루다라빈 + 이다루비신(idaFLA 요법)과 결합됩니다. 현재 일반적으로 인정되는 표준 구제 요법은 없지만 대규모 개별 환자 데이터 메타 분석 및 단일군 2상 연구 결과 HiDAC과 항체 약물 접합체인 gemtuzumab ozogamicin을 포함한 복합 화학 요법이 매우 효과적임을 시사합니다. 난치성 또는 재발성 AML 환자는 동종 HCT의 후보이기 때문에 구제 요법의 주요 목적은 동종 HCT 전에 CR을 유도하여 동종 HCT에 환자를 연결하는 것입니다. 암의 치료 저항성은 여전히 잘 알려져 있지 않습니다. 유전적 이상 외에도 후생유전학적 메커니즘은 암 치료에 대한 내성의 중요한 구성 요소입니다. 최근 연구자들은 AML에서 후생유전학적 치료 내성 메커니즘을 발견했습니다(그림 1). 이 메커니즘은 재발성/불응성 AML 환자의 최대 50%와 관련이 있을 수 있습니다. 이 후생유전학적 매개 저항성은 프로테아좀 억제에 의해 시험관 내 모델에서 성공적으로 극복될 수 있습니다. 현재 재발성 및 불응성 r/r-AML은 여전히 암울한 예후를 보입니다. 이 다기관 2상 시험에서 연구자들은 r/r-AML에 대한 새로운 치료법의 효능을 분석할 것입니다.
위에서 자세히 설명한 바와 같이 GO 및 HiDAC 기반 화학 요법을 포함하는 병용 화학 요법은 r/r-AML에서 효과적인 요법입니다.
프로테아좀 억제제는 시험관 내 및 생체 내에서 EZH2 단백질 수준을 복원할 수 있습니다. EZH2의 복원은 항백혈병 치료의 효능을 크게 향상시켰다. 위에서 언급한 데이터를 기반으로 B-GA 요법에서 GO + 시타라빈 기반 화학 요법의 치료 효능을 프로테아좀 억제제 보르테조밉과 결합합니다. 연구자들은 이러한 접근 방식을 통해 r/r-AML의 치료 결과를 실질적으로 개선할 수 있다고 믿습니다. 연구의 일부는 시험관 내 및 생체 내에서 보르테조밉 노출 후 EZH2 복원을 위한 사전 지정된 바이오마커 분석입니다. 따라서 우리는 보르테조밉 노출 후 EZH2 복원이 반응 및 결과와 관련이 있는지 여부를 결정할 수 있을 것입니다. 보르테조밉을 투여받은 환자에서 폐렴, 간질성 폐렴, 폐 침윤 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 같은 원인 불명의 급성 미만성 침윤성 폐질환이 드물게 보고되었습니다. 특히, 다우노루비신 및 보르테조밉과 함께 지속적으로 주입하여 고용량 시타라빈(2g/m²/일)을 투여한 r/r-AML 환자 2명이 치료 과정 초기에 ARDS로 사망했습니다. 그러나 AML 환자에서 표준 및 고용량 시타라빈과 보르테조밉의 조합을 평가하는 여러 시험에서 특히 ARDS와 관련하여 독성 신호가 검출되지 않았습니다.
종합하면, 이 시험의 이론적 근거는 충족되지 않은 높은 임상 수요와 강력한 체외 증거를 기반으로 합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Baden-Württemberg
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Heidelberg, Baden-Württemberg, 독일, 69120
- University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- WHO-2016[27]에 따라 AML 진단이 확인된 환자(급성 전골수성 백혈병 제외), de novo AML, 선행 골수이형성 또는 골수증식증후군(MDS/MPD) 후 AML, 이전 세포독성 후 요법 관련 AML(t-AML) 요법 또는 방사선은 1차 화학 요법에 대한 불응성(A) 또는 줄기 세포 이식 후에도 1차 재발(B)에 적합합니다. FLT3-ITD 상태, 세포유전학(불응성 및 재발 환자), 재발 환자의 이중 돌연변이 CEBPA뿐만 아니라 코어 결합 인자의 추가 상태도 이용 가능해야 합니다.
A) 유도 요법에 대한 난치성이란 시타라빈 100-200 mg/m² 100-200 mg/m²을 지속적으로 최소 7일 동안 2회의 집중 유도 주기 후 CR, CRi(표준 기준에 따름)가 없는 것으로 정의됩니다. 주기당 700 mg/m² 이상 및 안트라사이클린/안트라퀴논(예: 다우노루비신, 이다루비신).
B) 1차 요법 후 재발은 적어도 1회의 집중 유도 및 강화(집중 화학 요법 및/또는 조혈 세포 이식 포함) 요법 후 CR 또는 CRi(표준 기준에 따름) 후 재발된 AML로 정의됩니다.
- ECOG 수행 상태 ≤ 2
- 연구 치료 시작 전에 이전 AML 치료 중단(수산화요소 또는 기타 고백혈구증가증 조절 치료 제외)은 세포독성제의 경우 최소 10일, 비세포독성/연구 약물 치료의 경우 5회 반감기 동안 시험 약물의 첫 번째 투여 전에 중단
- 연령 ≥ 18세
임신 및 출산 가능성:
- 비임신 및 비수유 가임 여성은 등록 전 72시간 이내에 최소 25mIU/mL의 민감도 내에서 혈청 또는 소변 ß-HCG 임신 테스트에서 음성이어야 합니다("가임 여성"은 자궁절제술을 받지 않았거나 지난 24개월 동안 월경을 한 적이 없는 성적으로 활동적인 성숙한 여성).
- 가임기 여성 환자는 치료 중 임신을 피하는 데 동의해야 합니다.
- 가임 여성은 연구 기간 동안 및 치료 종료 후 최소 7개월 동안 이성애 성교를 계속 금하거나 매우 효과적인 산아제한 방법을 시작해야 합니다.
- 남성은 성공적인 정관 절제술을 받았더라도 가임 여성과 성적 접촉을 하는 동안 라텍스 콘돔을 사용해야 하며 연구 기간 및 연구/치료 종료 후 6개월까지 아이를 낳지 않는 데 동의해야 합니다.
- 환자가 프로토콜 특정 요구 사항을 준수하려는 의지와 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력
- 환자가 임상시험의 특성과 개별 결과를 이해하는 능력
- 연구에 대한 구두 및 서면 정보를 받은 후, 환자는 연구 관련 활동을 수행하기 전에 서명된 사전 동의를 제공해야 합니다.
제외 기준:
- 급성 전골수성 백혈병(AML M3)
- 이전에 gemtuzumab ozogamicin으로 치료한 급성 골수성 백혈병
- 연구 시작 시점의 고백혈구증가증(백혈구 > 30,000/μl). 이러한 환자는 일상적인 관행에 따라 수산화요소로 치료 및/또는 백혈구 분리반출술 치료를 받아야 하며 백혈구 수가 30,000/μl 이하에 도달한 경우에만 연구에 참여할 수 있습니다. 수산화요소가 과백혈구증가증을 조절하기에 충분하지 않은 경우 i.v. 시타라빈 100mg을 24시간 동안 지속적으로 적용하는 것은 조정 조사관 또는 과학 조정자와 논의할 수 있습니다.
- AML의 알려진 중추신경계 징후
다음 중 하나를 포함하여 통제되지 않거나 심각한 심혈관 질환:
- 심부전 병력 NYHA 클래스 3 또는 4
- 심초음파상 좌심실박출률(LVEF) ≤ 40%
- 스크리닝 전 12개월 이내에 조절되지 않는 협심증 또는 심근경색의 병력
- 2도(Mobitz II) 또는 3도 심장 차단 또는 항부정맥 치료가 필요한 심장 부정맥의 병력(베타 차단제 또는 디곡신 허용)
- 임산부 또는 수유부
- 만성 신장 기능 장애(크레아티닌 청소율 < 30ml/분)
- 부적절한 간 기능(ALT 및 AST ≥ 2 x ULN), 총 빌리루빈 ≥ 1.5 x ULN
- 알려진 간경변 또는 veno-occlusive disease (VOD) 병력
- HIV 감염 및/또는 활성 B형 또는 C형 간염 감염(HBs Ag 양성으로 정의되는 활성 B형 간염, 양성 바이러스 로드로 정의되는 활성 C형 간염)
- 심각한 비백혈병 관련 출혈 체질 또는 응고병증의 증거 또는 병력
- 통제되지 않은 활성 감염
- 예상 수명이 2년 미만인 AML 이외의 동시 악성 종양
- 시타라빈(AraC)에 대한 알려진 과민성(약물 발열, 결막염 또는 발진 제외)
- 보르테조밉, 붕소 또는 만니톨에 알려진 과민증
- AML의 분리된 골수외 증상
- 스크리닝 당시 동종 줄기세포 이식 후 100일 이내의 환자
- 스크리닝 전 21일 이내에 치료 개시 또는 치료 단계적 확대가 필요한 임상적으로 관련된 이식편대숙주질환(GvHD) 환자
- 기존에 중증 신경병증이 있는 환자
- 급성 미만성 침윤성 폐질환
- 심낭 질환
- 예상되는 환자의 비순응
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 보르테조밉-젬투주맙 오조가미신 치료
복합 화학 요법의 한 주기:
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보르테조밉은 26S 프로테아솜의 촉매 부위에 결합하는 소분자 디펩티드입니다.
이것은 프로테아좀의 강력하고 가역적이며 특이적인 억제제로 작용하여 유비퀴틴화된 단백질의 분해를 손상시킵니다.
그것은 골수종과 림프종에서 항종양 활성을 입증했습니다.
다발성 골수종에서 1차 치료 및 재발 환자 모두에 대해 승인되고 널리 사용됩니다.
다른 이름들:
Gemtuzumab Ozogamicin은 골수 표면 항원 CD33에 대한 단클론 항체입니다.
항체는 세포독성제로 작용하는 칼리케아미신에 연결됩니다.
수년 동안 gemtuzumab ozogamicin은 임상 AML 시험에서 테스트되었습니다.
2010년 미국 시장에서 철수했지만 FDA 승인은 2018년 9월에, EU 승인은 2018년 4월 강화된 투약 일정을 사용한 최근 임상 시험의 고무적인 결과를 바탕으로 승인되었습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CR/CRi 비율
기간: 이년
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1차 종료점은 B-GA 치료 후 ELN 2017 기준에 따라 완전 관해(CR) 또는 불완전 혈액 회복(CRi)을 동반한 완전 관해를 달성한 환자의 비율로 정의되는 CR/CRi 비율(반응률)입니다.
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이년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NCT-2017-0530
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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급성 골수성 백혈병에 대한 임상 시험
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National Medical Research Center for Therapy and...Stupino Clinical Hospital, Moscow Region State Medical Institution완전한
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yuejun Liu모병T-급성 림프구성 백혈병 | 초기 T 급성 림프구성 백혈병 | 혼합 표현형 급성 백혈병, t/myeloid, nos중국
보르테조밉에 대한 임상 시험
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Sun Yat-sen UniversityFudan University; West China Hospital; Peking University Cancer Hospital & Institute; Ruijin... 그리고 다른 협력자들알려지지 않은
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M.D. Anderson Cancer Center아직 모집하지 않음
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Eastern Cooperative Oncology GroupNational Cancer Institute (NCI)모집하지 않고 적극적으로
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Tanta University모병
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Ting YANG완전한
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Sinocelltech Ltd.모병
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Sinocelltech Ltd.모병
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The First Affiliated Hospital of Soochow University완전한
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Intergroupe Francophone du MyelomePfizer모병
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Celgene모집하지 않고 적극적으로다발성 골수종미국, 캐나다, 네덜란드, 스페인, 영국, 독일, 일본, 프랑스, 이탈리아, 호주, 이스라엘