TEAM-Trial: Målretting mot epigenetisk terapiresistens i AML med Bortezomib (TEAM)
TEAM-Trial: Målretting mot epigenetisk terapiresistens i AML med Bortezomib: A Multi-Center Matched Threshold Crossing Phase II-tilnærming
Det langsiktige resultatet for pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) er fortsatt dårlig, med mindre enn 30 % av pasientene som oppnår langvarig remisjon eller helbredelse. Dette dårlige resultatet skyldes i stor grad motstand mot induksjonskjemoterapi samt tilbakefall under og etter fullføring av intensiv induksjons- og konsolideringsterapi. Hos pasienter med refraktær/residiverende AML er hematopoietisk celletransplantasjon (allo-HCT) foreløpig det eneste behandlingsalternativet som gir utsikter til helbredelse, men resultatet er sterkt påvirket av remisjonsstatusen før allo-HCT. Derfor behandles pasienter vanligvis med bergingsregimer basert på høydose cytarabin (HiDAC) kombinert med mitoksantron, fludarabin eller idarubicin. Likevel er remisjonsratene fortsatt dårlige, og for tiden er det ingen akseptert standard bergingsregime. Nyere studier indikerer at kombinasjonskjemoterapi inkludert HiDAC og gemtuzumab ozogamicin (GO) i en dose på 3 mg/m² fører til forbedret responsrate ved refraktær AML.
Proteasomhemming med bortezomib ser ut til å være en lovende behandlingsstrategi for å gjenopprette kjemosensitivitet via EZH2-stabilisering.
Denne studien tar sikte på å forbedre responsraten ved refraktær/residiverende AML ved å kombinere høydose cytarabin, gemtuzumab ozogamicin (GA) og bortezomib (B).
I løpet av denne fase II-studien blir effekten av B-GA vurdert sammenlignet med matchede historiske kontroller ved å bruke Matched Threshold Crossing (MTC)-tilnærmingen. Hvis resultatene er lovende, er en påfølgende randomisert fase III-studie ment for å vurdere effekten av GA med eller uten bortezomib.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Akutt myeloid leukemi (AML) er en klonal ondartet lidelse som er karakterisert ved utvidelse av leukemiske eksplosjoner i benmargen og det perifere blodet, som går sammen med en undertrykkelse av normal hematopoiesis inkludert granulopoiesis, erytropoiesis og trombocytopoiesis. Prognosen bestemmes i stor grad av cytogenetiske og molekylære risikofaktorer, alder, prestasjonsstatus og antecedent myelodysplastisk syndrom (MDS).
Med unntak av gamle og skrøpelige pasienter er de fleste AML-pasienter kvalifisert for intensiv kjemoterapi, som gis i kurativ hensikt bestående av induksjons- og konsolideringsterapi. Til tross for intensiv terapi er imidlertid det langsiktige resultatet for AML-pasienter fortsatt dårlig, med mindre enn 30 % av pasientene som oppnår langvarig remisjon og til og med helbredelse. Dette dårlige resultatet skyldes i stor grad motstand mot induksjonskjemoterapi samt tilbakefall under og etter fullføring av intensiv induksjons- og konsolideringsterapi. Når det gjelder refraktoritet, klarer ikke ca. 20-30 % av AML-pasienter under 60 år og ca. 50 % av eldre pasienter å oppnå fullstendig remisjon (CR) etter cytarabin pluss antracyklinbasert standard induksjonsterapi. Når det gjelder tilbakefall, har selv pasienter som har oppnådd fullstendig remisjon en høy risiko for tilbakefall, spesielt innen de to første årene etter fullført kjemoterapi.
Hos pasienter med blast-persistens etter induksjonsterapi eller tilbakefall, er allogen hematopoietisk celletransplantasjon (allo-HCT) foreløpig den eneste behandlingsstrategien som gir mulighet for helbredelse. Utfallet av allo-HCT er sterkt påvirket av remisjonstilstanden før allo-HCT. Med sikte på å indusere en fullstendig remisjon (CR) før allo-HCT, administreres salvage-kjemoterapiregimer til refraktære/residiverende pasienter. Vanligvis er disse redningsregimene basert på høydose cytarabin (HiDAC), som ofte kombineres med enten mitoksantron (HAM-regime) eller fludarabin pluss idarubicin (idaFLA-regime). Foreløpig er det ikke noe vanlig akseptert standard bergingsregime, men en stor individuell pasientdata-metaanalyse og enkeltarms fase II-studier tyder på at kombinasjonskjemoterapi inkludert HiDAC og gemtuzumab ozogamicin, et antistoffkonjugat, er svært effektive. Siden pasienter med refraktær eller residiverende AML er kandidater for allo-HCT, er hovedformålet med bergingsregimet å bygge bro over pasienter til allo-HCT med induksjon av en CR før allo-HCT. Behandlingsresistens ved kreft er fortsatt dårlig forstått. Utover genetiske avvik er epigenetiske mekanismer viktige komponenter i motstand mot kreftbehandling. Nylig oppdaget etterforskerne en epigenetisk terapiresistensmekanisme i AML (figur 1). Denne mekanismen kan være relevant hos opptil 50 % av residiverende/refraktære AML-pasienter. Denne epigenetisk medierte resistensen kan med hell overvinnes i in vitro-modeller ved proteasomhemming. Foreløpig har tilbakefall og refraktær r/r-AML fortsatt en dyster prognose. I denne multisenter, fase II-studien vil etterforskerne analysere effekten av et nytt behandlingsregime for r/r-AML.
Som beskrevet ovenfor er kombinasjonskjemoterapi inkludert GO- og HiDAC-basert kjemoterapi et effektivt kur ved r/r-AML.
Proteasomhemmere kan gjenopprette EZH2-proteinnivåer in vitro og in vivo. Gjenopprettingen av EZH2 forbedret effekten av antileukemibehandling betydelig. Basert på dataene nevnt ovenfor kombinerer vi behandlingseffekten av GO pluss cytarabinbasert kjemoterapi med proteasomhemmeren bortezomib i B-GA-regimet. Med en slik tilnærming mener etterforskerne at de kan forbedre behandlingsresultatene vesentlig ved r/r-AML. En del av studien er en forhåndsspesifisert biomarkøranalyse for EZH2-restaurering etter bortezomibeksponering in vitro og in vivo. Følgelig vil vi kunne avgjøre om EZH2-restaurering etter bortezomib-eksponering er assosiert med respons og utfall. Det har vært sjeldne rapporter om akutt diffus infiltrativ lungesykdom av ukjent etiologi som pneumonitt, interstitiell pneumoni, lungeinfiltrasjon og akutt respiratorisk distresssyndrom (ARDS) hos pasienter som får bortezomib. Spesielt 2 pasienter med r/r-AML gitt høydose cytarabin (2 g/m²/dag) ved kontinuerlig infusjon i kombinasjon med daunorubicin og bortezomib døde av ARDS tidlig i behandlingsforløpet. I flere studier som evaluerte kombinasjonen av bortezomib med standard og høydose cytarabin hos AML-pasienter ble det imidlertid ikke påvist noe toksisitetssignal, spesielt med hensyn til ARDS.
Til sammen er begrunnelsen for denne studien basert på det høye udekkede kliniske behovet og sterke in vitro-bevis.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Baden-Württemberg
-
Heidelberg, Baden-Württemberg, Tyskland, 69120
- University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med bekreftet diagnose av AML i henhold til WHO-2016 [27] (unntatt akutt promyelocytisk leukemi) enten de novo AML, AML etter forutgående myelodysplastisk eller myeloproliferativt syndrom (MDS/MPD), og terapirelatert AML (t-AML) etter tidligere cellegift terapi eller stråling er kvalifisert enten refraktær (A) til førstelinjekjemoterapi eller ved første tilbakefall (B), også etter stamcelletransplantasjon. FLT3-ITD status, cytogenetikk (refraktære og residiverende pasienter), i tillegg status for core-binding-faktor samt dobbeltmutant CEBPA hos residivpasienter må være tilgjengelig.
A) Refraktær mot induksjonsterapi er definert som ingen CR, CRi (i henhold til standardkriterier) [4] etter 2 intensive induksjonssykluser på minst 7 dager med cytarabin 100-200 mg/m² kontinuerlig eller tilsvarende regime med cytarabin med totaldose ikke mindre enn 700 mg/m² per syklus og 3 dager med et antracyklin/antrakinon (f.eks. daunorubicin, idarubicin).
B) Tilbakefall etter førstelinjebehandling er definert som tilbakefall av AML etter CR eller CRi (i henhold til standardkriterier) etter minst én intensiv induksjon og konsolidering (inkludert intensiv kjemoterapi og/eller hematopoetisk celletransplantasjon) behandling.
- ECOG-ytelsesstatus ≤ 2
- Seponering av tidligere AML-behandling før start av studiebehandling (unntatt hydroksyurea eller annen behandling for å kontrollere hyperleukocytose) i minst 10 dager for cytotoksiske midler og 5 halveringstider for ikke-cytotoksisk/utprøvende medikamentbehandling før den første dosen av utprøvde medisiner
- Alder ≥ 18 år
Graviditet og fruktbarhet:
- Ikke-gravide og ikke-ammende kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller urin-ß-HCG-graviditetstest med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml innen 72 timer før registrering ("Kvinner i fertil alder" er definert som en seksuelt aktiv moden kvinne som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som har hatt mens på noe tidspunkt i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene).
- Kvinnelige pasienter i reproduktiv alder må godta å unngå å bli gravide mens de er i behandling.
- Kvinner i fertil alder må enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heterofile samleie eller begynne svært effektive prevensjonsmetoder under studien og i minst 7 måneder etter avsluttet behandling.
- Menn må bruke latekskondom under all seksuell kontakt med kvinner i fertil alder, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi og må samtykke i å unngå å bli far til barn under studien og inntil 6 måneder etter avsluttet studie/behandling.
- Pasientens vilje til å følge protokollspesifikke krav og kapasitet til å gi skriftlig informert samtykke
- Pasientens evne til å forstå karakteren og individuelle konsekvenser av klinisk utprøving
- Etter mottak av muntlig og skriftlig informasjon om studien, må pasienten gi signert informert samtykke før noen studierelatert aktivitet utføres
Ekskluderingskriterier:
- Akutt promyelocytisk leukemi (AML M3)
- Akutt myeloid leukemi tidligere behandlet med gemtuzumab ozogamicin
- Hyperleukocytose (leukocytter > 30 000/μl) på tidspunktet for studiestart. Disse pasientene skal behandles med hydroksyurea og/eller motta leukocytaferesebehandling i henhold til rutinepraksis og får kun delta i studien når leukocytttallet på 30 000/μl eller lavere er nådd. Hvis hydroksyurea ikke er tilstrekkelig til å kontrollere hyperleukocytose i.v. bruk av 100 mg cytarabin kontinuerlig over 24 timer kan diskuteres med den koordinerende etterforskeren eller den vitenskapelige koordinatoren
- Kjent manifestasjon av AML i sentralnervesystemet
ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:
- Anamnese med hjertesvikt NYHA klasse 3 eller 4
- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 40 % ved ekkokardiogram
- Anamnese med ukontrollert angina pectoris eller hjerteinfarkt innen 12 måneder før screening
- Anamnese med andre (Mobitz II) eller tredje grads hjerteblokk eller andre hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt)
- Gravid eller ammende kvinne
- Kronisk nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min)
- Utilstrekkelig leverfunksjon (ALT og ASAT ≥ 2 x ULN), total bilirubin ≥ 1,5 x ULN
- Kjent levercirrhose eller historie med veno-okklusiv sykdom (VOD)
- HIV-infeksjon og/eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon (aktiv hepatitt B definert av HBs Ag-positivitet, aktiv hepatitt C definert av positiv virusbelastning)
- Bevis eller historie med alvorlig ikke-leukemi-assosiert blødningsdiatese eller koagulopati
- Ukontrollert aktiv infeksjon
- Samtidige maligniteter andre enn AML med en forventet levealder på mindre enn to år
- Kjent overfølsomhet overfor cytarabin (AraC) (ikke inkludert medikamentfeber, konjunktivitt eller eksantem)
- Kjent overfølsomhet overfor bortezomib, bor eller mannitol
- Isolert ekstramedullær manifestasjon av AML
- Pasienter innen 100 dager etter allogen stamcelletransplantasjon på tidspunktet for screening
- Pasienter med klinisk relevant graft-versus-host-sykdom (GvHD) som krever oppstart av behandling eller behandlingsøkning innen 21 dager før screening
- Pasienter med allerede eksisterende alvorlig nevropati
- Akutt diffus infiltrativ lungesykdom
- Perikardsykdom
- Forventet manglende overholdelse av pasient
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Bortezomib-Gemtuzumab Ozogamicin Behandling
en syklus med kombinert kjemoterapi:
|
Bortezomib er et lite molekyl dipeptid som binder det katalytiske stedet til 26S-proteasomet.
Det fungerer som en potent, reversibel og spesifikk hemmer av proteasomer og svekker dermed nedbrytningen av ubiquitinerte proteiner.
Det har vist anti-neoplastisk aktivitet ved myelom og lymfom.
Det er godkjent og mye brukt ved myelomatose både for førstelinjebehandling og residivpasienter.
Andre navn:
Gemtuzumab Ozogamicin er et monoklonalt antistoff rettet mot myeloide overflateantigen CD33.
Antistoffet er knyttet til calicheamicin som fungerer som cellegift.
I årevis har gemtuzumab ozogamicin blitt testet i kliniske AML-studier.
Selv om det ble trukket tilbake fra det amerikanske markedet i 2010, ble FDA-godkjenning gitt i september 2018, EU-godkjenning i april 2018 basert på oppmuntrende resultater fra nylige kliniske studier ved bruk av forbedrede doseringsplaner.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
CR/CRi rate
Tidsramme: to år
|
Primært endepunkt er CR/CRi-raten (responsrate), definert som andelen pasienter som oppnår en fullstendig remisjon (CR) eller fullstendig remisjon med ufullstendig hematologisk utvinning (CRi) i henhold til ELN 2017-kriterier etter B-GA-behandling.
|
to år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- NCT-2017-0530
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .