TEAM-Trial: Celowanie w oporność na terapię epigenetyczną w AML za pomocą bortezomibu (TEAM)

Kryteria przyjęcia:

• Chorzy z potwierdzonym rozpoznaniem AML według WHO-2016 [27] (z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej) AML de novo, AML po poprzedzającym zespole mielodysplastycznym lub mieloproliferacyjnym (MDS/MPD) oraz AML związana z terapią (t-AML) po uprzedniej cytotoksyczności terapia lub radioterapia są kwalifikowane jako oporne (A) na chemioterapię pierwszego rzutu lub w pierwszym nawrocie (B), również po przeszczepie komórek macierzystych. Status FLT3-ITD, cytogenetyka (pacjenci oporni na leczenie i z nawrotem choroby), dodatkowo status czynnika wiążącego rdzeń oraz podwójnego mutanta CEBPA u pacjentów z nawrotem choroby musi być dostępny.

A) Oporny na terapię indukcyjną definiuje się jako brak CR, CRi (według standardowych kryteriów) [4] po 2 intensywnych cyklach indukcyjnych trwających co najmniej 7 dni cytarabiną 100-200 mg/m2 w sposób ciągły lub równoważnym schematem z cytarabiną w dawce całkowitej nie mniej niż 700 mg/m² na cykl i 3 dni antracykliny/antrachinonu (np. daunorubicyna, idarubicyna).

B) Nawrót po terapii pierwszego rzutu definiuje się jako nawrót AML po CR lub CRi (zgodnie ze standardowymi kryteriami) po co najmniej jednej intensywnej terapii indukcyjnej i konsolidacyjnej (w tym intensywnej chemioterapii i/lub przeszczepieniu komórek krwiotwórczych).

• Stan sprawności ECOG ≤ 2
• Przerwanie wcześniejszego leczenia AML przed rozpoczęciem leczenia badanego leku (z wyjątkiem hydroksymocznika lub innego leczenia kontrolującego hiperleukocytozę) przez co najmniej 10 dni w przypadku środków cytotoksycznych i 5 okresów półtrwania w przypadku leczenia lekiem niecytotoksycznym/badanym przed podaniem pierwszej dawki leków próbnych
• Wiek ≥ 18 lat

• Ciąża i zdolność do zajścia w ciążę:

  • Kobiety w wieku rozrodczym niebędące w ciąży i nie karmiące piersią muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ß-HCG w surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 72 godzin przed rejestracją („Kobieta w wieku rozrodczym” jest zdefiniowana jako aktywna seksualnie dojrzała kobieta, która nie przeszła histerektomii lub która kiedykolwiek miesiączkowała w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).
  • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą albo zobowiązać się do ciągłej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas studiów i przez co najmniej 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
  • Mężczyźni muszą używać lateksowej prezerwatywy podczas wszelkich kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym, nawet jeśli przeszły udaną wazektomię i muszą wyrazić zgodę na unikanie spłodzenia dziecka podczas studiów i do 6 miesięcy po zakończeniu studiów/leczenia.
• Chęć pacjenta do przestrzegania specyficznych wymagań protokołu i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Zdolność pacjenta do zrozumienia charakteru i indywidualnych konsekwencji badania klinicznego
• Po otrzymaniu ustnych i pisemnych informacji o badaniu pacjent musi przedstawić podpisaną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Ostra białaczka promielocytowa (AML M3)
• Ostra białaczka szpikowa wcześniej leczona gemtuzumabem ozogamycyną
• Hiperleukocytoza (leukocyty > 30 000/μl) w momencie włączenia do badania. Pacjenci ci powinni być leczeni hydroksymocznikiem i/lub leukocytaferezą zgodnie z rutynową praktyką i mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy liczba leukocytów wynosi 30 000/μl lub mniej. Jeśli hydroksymocznik nie wystarcza do kontrolowania hiperleukocytozy i.v. podawanie 100 mg cytarabiny w sposób ciągły przez 24 godziny można omówić z badaczem koordynującym lub koordynatorem naukowym
• Znana manifestacja AML w ośrodkowym układzie nerwowym

• niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym którakolwiek z poniższych:

  • Historia niewydolności serca klasy 3 lub 4 według NYHA
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 40% w badaniu echokardiograficznym
  • Historia niekontrolowanej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia bloku serca drugiego (Mobitz II) lub trzeciego stopnia lub jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia antyarytmicznego (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna)
• Kobieta w ciąży lub karmiąca
• Przewlekłe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)
• Niewłaściwa czynność wątroby (AlAT i AspAT ≥ 2 x GGN), stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN
• Znana marskość wątroby lub historia choroby zarostowej żył (VOD)
• Zakażenie wirusem HIV i/lub czynne zapalenie wątroby typu B lub C (aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B określone przez dodatni wynik HBs Ag, czynne wirusowe zapalenie wątroby typu C określone przez dodatnie miano wirusa)
• Dowody lub historia ciężkiej skazy krwotocznej lub koagulopatii niezwiązanej z białaczką
• Niekontrolowana aktywna infekcja
• Współistniejące nowotwory inne niż AML z przewidywaną długością życia poniżej dwóch lat
• Znana nadwrażliwość na cytarabinę (AraC) (z wyłączeniem gorączki polekowej, zapalenia spojówek lub osutki)
• Znana nadwrażliwość na bortezomib, bor lub mannitol
• Izolowana pozaszpikowa manifestacja AML
• Pacjenci w ciągu 100 dni po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych w czasie badania przesiewowego
• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) wymagający rozpoczęcia leczenia lub eskalacji leczenia w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym
• Pacjenci z istniejącą wcześniej ciężką neuropatią
• Ostra rozlana naciekowa choroba płuc
• Choroba osierdzia
• Spodziewana niezgodność pacjenta