Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

TEAM-próba: Az epigenetikai terápiás rezisztencia megcélzása AML-ben a bortezomibbal (TEAM)

2023. március 24. frissítette: Prof. Dr. Richard F Schlenk, University Hospital Heidelberg

TEAM-próba: Az epigenetikus terápiás rezisztencia megcélzása AML-ben Bortezomibbal: Többközpontú, összehangolt küszöbátlépési II. fázisú megközelítés

Az akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő betegek hosszú távú kimenetele továbbra is rossz, a betegek kevesebb mint 30%-a ér el tartós remissziót vagy gyógyulást. Ez a rossz eredmény nagyrészt az indukciós kemoterápiával szembeni rezisztencia, valamint az intenzív indukciós és konszolidációs terápia alatti és befejezése utáni relapszusok következménye. Refrakter/relapszusos AML-ben szenvedő betegeknél az allo-HCT jelenleg az egyetlen gyógyulási lehetőséget kínáló kezelési lehetőség, de az eredményt erősen befolyásolja az allo-HCT előtti remissziós állapot. Ezért a betegeket jellemzően nagy dózisú citarabinon (HiDAC) alapuló mentősémákkal kezelik, mitoxantronnal, fludarabinnal vagy idarubicinnel kombinálva. Mindazonáltal a remissziós arány továbbra is alacsony, és jelenleg nincs elfogadott standard mentési rend. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a kombinált kemoterápia, beleértve a HiDAC-ot és a gemtuzumab ozogamicint (GO) 3 mg/m² dózisban, javítja a válaszarányt refrakter AML-ben.

A bortezomibbal történő proteaszóma gátlás ígéretes kezelési stratégiának tűnik a kemoérzékenység helyreállítására az EZH2 stabilizálásával.

A vizsgálat célja a válaszarány javítása refrakter/relapszusos AML-ben a nagy dózisú citarabin, gemtuzumab ozogamicin (GA) és bortezomib (B) kombinálásával.

A II. fázisú vizsgálat során a B-GA hatékonyságát a megfelelő múltbeli kontrollokhoz viszonyítva értékeljük a Matched Threshold Crossing (MTC) módszerrel. Ha az eredmények ígéretesek, egy későbbi randomizált III. fázisú vizsgálat célja a GA hatékonyságának értékelése bortezomibbal vagy anélkül.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Az akut myeloid leukémia (AML) egy klonális rosszindulatú betegség, amelyet a leukémiás blasztok kiterjedése jellemez a csontvelőben és a perifériás vérben, ami együtt jár a normál vérképzés elnyomásával, beleértve a granulopoiesist, az erythropoiesist és a thrombocytopoiesist. A prognózist nagymértékben meghatározzák a citogenetikai és molekuláris kockázati tényezők, az életkor, a teljesítőképesség és a megelőző myelodysplasiás szindróma (MDS).

Az idős és gyenge betegek kivételével a legtöbb AML-beteg alkalmas intenzív kemoterápiára, amelyet indukciós és konszolidációs terápiából álló gyógyító szándékkal adnak. Az intenzív terápia ellenére azonban az AML-es betegek hosszú távú kimenetele továbbra is rossz, a betegek kevesebb mint 30%-a ér el hosszan tartó remissziót, sőt gyógyulást is. Ez a rossz eredmény nagyrészt az indukciós kemoterápiával szembeni rezisztencia, valamint az intenzív indukciós és konszolidációs terápia alatti és befejezése utáni relapszusok következménye. Ami a rezisztenciát illeti, a 60 év alatti AML-es betegek körülbelül 20-30%-a és az idősebb betegek körülbelül 50%-a nem éri el a teljes remissziót (CR) a citarabin és antraciklin alapú standard indukciós terápia után. Ami a relapszusokat illeti, még a teljes remissziót elért betegeknél is nagy a relapszus kockázata, különösen a kemoterápia befejezését követő első két évben.

Az indukciós terápia vagy relapszus után blastos perzisztenciában szenvedő betegeknél jelenleg az allogén hematopoietikus sejttranszplantáció (allo-HCT) az egyetlen olyan kezelési stratégia, amely kilátásba helyezi a gyógyulást. Az allo-HCT kimenetelét erősen befolyásolja az allo-HCT előtti remissziós állapot. A teljes remisszió (CR) előidézése érdekében az allo-HCT előtt, mentő kemoterápiás sémákat alkalmaznak a refrakter/relapszusos betegeknél. Ezek a mentősémák jellemzően nagy dózisú citarabinon (HiDAC) alapulnak, amelyet gyakran kombinálnak mitoxantronnal (HAM-kezelés), vagy fludarabinnal és idarubicinnel (idaFLA-kezelés). Jelenleg nincs általánosan elfogadott standard mentési rendszer, de egy kiterjedt egyéni betegadatok metaanalízise és egykarú II. fázisú vizsgálatok azt sugallják, hogy a kombinált kemoterápia, beleértve a HiDAC-ot és a gemtuzumab ozogamicint, egy antitest-gyógyszer-konjugátumot, nagyon hatékony. Mivel a refrakter vagy relapszusos AML-ben szenvedő betegek allo-HCT-re jelöltek, a mentési séma fő célja az, hogy áthidalja a betegeket az allo-HCT-hez az allo-HCT előtti CR indukálásával. A rák terápiás rezisztenciája még mindig kevéssé ismert. A genetikai rendellenességeken túl az epigenetikai mechanizmusok fontos összetevői a rákterápiával szembeni rezisztenciának. A közelmúltban a kutatók felfedeztek egy epigenetikai terápiarezisztencia mechanizmust az AML-ben (1. ábra). Ez a mechanizmus a relapszusos/refrakter AML-es betegek akár 50%-ánál is releváns lehet. Ez az epigenetikus közvetített rezisztencia sikeresen leküzdhető in vitro modellekben proteaszóma gátlással. Jelenleg a kiújult és refrakter r/r-AML még mindig rossz prognózist hordoz. Ebben a multicentrikus, II. fázisú vizsgálatban a vizsgálók egy új terápiás rend hatékonyságát elemzik az r/r-AML kezelésére.

Mint fentebb részleteztük, a kombinált kemoterápia, beleértve a GO-t és a HiDAC-alapú kemoterápiát, hatékony kezelési mód r/r-AML-ben.

A proteaszóma inhibitorok képesek helyreállítani az EZH2 fehérje szintjét in vitro és in vivo. Az EZH2 helyreállítása jelentősen javította a leukémia elleni terápia hatékonyságát. A fent említett adatok alapján kombináljuk a GO plusz citarabin alapú kemoterápia kezelési hatékonyságát a proteaszóma inhibitor bortezomibbal a B-GA sémában. Ezzel a megközelítéssel a kutatók úgy vélik, hogy lényegesen javíthatják az r/r-AML kezelési eredményeit. A tanulmány része egy előre meghatározott biomarker elemzés az EZH2 helyreállításához a bortezomib expozíció után in vitro és in vivo. Ennek megfelelően képesek leszünk meghatározni, hogy az EZH2 helyreállítása a bortezomib expozíció után összefügg-e a válasszal és az eredménnyel. Ritkán számoltak be bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ismeretlen etiológiájú akut diffúz infiltratív tüdőbetegségről, például pneumonitisről, intersticiális tüdőgyulladásról, tüdőinfiltrációról és Acute Respiratory Distress Syndromáról (ARDS). Konkrétan, 2 r/r-AML-ben szenvedő beteg, akik nagy dózisú citarabint (2 g/m²/nap) kaptak folyamatos infúzióban daunorubicinnel és bortezomibbal kombinálva, meghaltak ARDS-ben a kezelés korai szakaszában. A bortezomib és a standard és nagy dózisú citarabin kombinációját értékelő számos vizsgálatban azonban AML-ben szenvedő betegeknél nem észleltek toxicitási jelet, különösen az ARDS tekintetében.

Összességében ennek a vizsgálatnak az indoklása a magas kielégítetlen klinikai igényen és az erős in vitro bizonyítékokon alapul.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

50

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését

Tanulmányi helyek

  • Németország
    • Baden-Württemberg
      • Heidelberg, Baden-Württemberg, Németország, 69120
        • University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • Betegek, akiknél a WHO-2016 szerint megerősített AML diagnózis [27] (kivéve az akut promyelocyta leukémiát) de novo AML, AML megelőző myelodysplasiás vagy mieloproliferatív szindróma (MDS/MPD), illetve terápiával összefüggő AML (t-AML) korábbi citotoxikus után a terápia vagy a sugárkezelés vagy refrakter (A) az első vonalbeli kemoterápiára, vagy első relapszusban (B), szintén őssejt-transzplantáció után. Rendelkezésre kell állnia az FLT3-ITD státusznak, a citogenetikának (refrakter és relapszusos betegek), továbbá a core-binding-faktor státuszának, valamint a dupla mutáns CEBPA-nak relapszusban szenvedő betegekben.

A) Az indukciós terápiára refrakternek minősül, ha nincs CR, CRi (a standard kritériumok szerint) [4] 2 intenzív indukciós ciklust követően, legalább 7 napig folyamatosan 100-200 mg/m² citarabinnal vagy ezzel egyenértékű citarabinnal, teljes dózissal. ciklusonként legalább 700 mg/m² és 3 napig egy antraciklint/antrakinont (pl. daunorubicin, idarubicin).

B) Az első vonalbeli terápia utáni relapszusnak minősül a CR vagy CRi (standard kritériumok szerint) utáni visszaeső AML legalább egy intenzív indukciós és konszolidációs (beleértve az intenzív kemoterápiát és/vagy hematopoetikus sejttranszplantációt) után.

  • ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
  • A korábbi AML-kezelés megszakítása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (kivéve a hidroxi-karbamidot vagy a hiperleukocitózist kontrolláló egyéb kezelést) legalább 10 napig citotoxikus szerek esetében, és 5 felezési idejére nem citotoxikus/vizsgálati gyógyszeres kezelés esetén a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt
  • Életkor ≥ 18 év

  • Terhesség és fogamzóképes kor:

    • A nem terhes és nem szoptató, fogamzóképes korú nőknél a szérum vagy vizelet ß-HCG terhességi tesztjének negatív eredményt kell mutatnia legalább 25 mIU/mL érzékenység mellett a regisztrációt megelőző 72 órán belül (a „fogamzóképes nők” a szexuálisan aktív, érett nő, akinél nem esett át méheltávolítás, vagy akinek az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).
    • A reproduktív korú nőbetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a kezelés alatt elkerüljék a teherbe esést.
    • A fogamzóképes nőknek vagy el kell kötelezniük magukat a heteroszexuális érintkezéstől való folyamatos tartózkodás mellett, vagy nagyon hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után legalább 7 hónapig.
    • A férfiaknak latex óvszert kell használniuk a fogamzóképes korú nőkkel való szexuális érintkezés során, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át, és bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálat/kezelés befejezését követő 6 hónapig kerüljék a gyermeknemzést.
  • A páciens hajlandósága a protokoll-specifikus követelmények betartására, és képessége írásos, tájékozott beleegyezés megadására
  • A páciens képes megérteni a klinikai vizsgálat jellegét és egyéni következményeit
  • A vizsgálattal kapcsolatos szóbeli és írásbeli információk kézhezvételét követően a páciensnek aláírt, tájékozott beleegyezését kell adnia, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos tevékenységet végezne.

Kizárási kritériumok:

  • Akut promielocitás leukémia (AML M3)
  • Korábban gemtuzumab ozogamicinnel kezelt akut mieloid leukémia
  • Hiperleukocitózis (leukociták > 30 000/μl) a vizsgálatba való belépéskor. Ezeket a betegeket a rutin gyakorlatnak megfelelően hidroxi-karbamiddal kell kezelni és/vagy leukocitaferézis kezelést kell kapni, és csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha a leukocitaszám eléri a 30 000/μl vagy az alatti értéket. Ha a hidroxi-karbamid nem elegendő a hyperleukocytosis szabályozására i.v. 100 mg citarabin 24 órán keresztül történő folyamatos alkalmazása megbeszélhető a koordináló kutatóval vagy a tudományos koordinátorral
  • Az AML ismert központi idegrendszeri megnyilvánulása

  • ellenőrizetlen vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve a következők bármelyikét:

    • NYHA 3. vagy 4. osztályú szívelégtelenség anamnézisében
    • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 40% echokardiogram alapján
    • A szűrést megelőző 12 hónapon belül kontrollálatlan angina pectoris vagy szívinfarktus az anamnézisben
    • Másodfokú (Mobitz II) vagy harmadfokú szívblokk vagy bármely olyan szívritmuszavar, amely antiaritmiás kezelést igényel (béta-blokkolók vagy digoxin megengedett)
  • Terhes vagy szoptató nő
  • Krónikusan károsodott veseműködés (kreatinin-clearance < 30 ml/perc)
  • Nem megfelelő májműködés (ALT és AST ≥ 2 x ULN), összbilirubin ≥ 1,5 x ULN
  • Ismert májcirrhosis vagy vénaelzáródásos betegség (VOD) anamnézisében
  • HIV-fertőzés és/vagy aktív hepatitis B- vagy C-fertőzés (aktív hepatitis B-t HBs Ag-pozitivitás, aktív hepatitis C-t pozitív vírusterhelés határozza meg)
  • Súlyos, nem leukémiával összefüggő vérzéses diathesis vagy coagulopathia bizonyítéka vagy kórtörténete
  • Kontrollálatlan aktív fertőzés
  • Az AML-től eltérő egyidejű rosszindulatú daganatok, amelyek becsült élettartama kevesebb, mint két év
  • A citarabinnal szembeni ismert túlérzékenység (AraC) (kivéve a gyógyszeres lázat, a kötőhártya-gyulladást vagy az exantémát)
  • Bortezomibbal, bórral vagy mannittal szembeni ismert túlérzékenység
  • Az AML izolált extramedulláris manifesztációja
  • Az allogén őssejt-transzplantációt követő 100 napon belüli betegek a szűrés időpontjában
  • Klinikailag jelentős graft-versus-host-betegségben (GvHD) szenvedő betegek, akiknél a szűrést megelőző 21 napon belül a kezelés megkezdése vagy a kezelés fokozása szükséges
  • Már meglévő súlyos neuropátiában szenvedő betegek
  • Akut diffúz infiltratív tüdőbetegség
  • Pericardialis betegség
  • A páciens elvárt nem megfelelősége

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Bortezomib-Gemtuzumab Ozogamicin kezelés

egy kombinált kemoterápia ciklus:

  • Bortezomib (1,3 mg/m2) sc az 1. és 3. napon. Az adagot 3 órával a citarabin előtt kell beadni az 1. és 3. napon
  • Citarabin (1 g/m² naponta kétszer) iv. 3 órán keresztül az 1., 2. és 3. napon Gemtuzumab Ozogamicin (3 mg/m², legfeljebb egy 5 mg-os injekciós üveg) iv. 2 órán keresztül az 1. napon a citarabin első adagja után és 4. nap
  • Pegfilgrastim 6 mg sc a 8. napon (opcionális)
Drog: Bortezomib
A bortezomib egy kis molekulájú dipeptid, amely megköti a 26S proteaszóma katalitikus helyét. Erős, reverzibilis és specifikus proteaszómák inhibitoraként működik, és így gátolja a mindenütt jelen lévő fehérjék lebomlását. Antineoplasztikus aktivitást mutatott mielómában és limfómában. Jóváhagyták és széles körben alkalmazzák myeloma multiplexben, mind az első vonalbeli kezelésben, mind a visszaeső betegeknél.
Más nevek:
  • Velcade
Drog: Gemtuzumab Ozogamicin
A gemtuzumab ozogamicin egy monoklonális antitest, amely a CD33 mieloid felszíni antigén ellen irányul. Az antitest a kalicheamicinhez kapcsolódik, amely citotoxikus szerként szolgál. Évek óta a gemtuzumab ozogamicint klinikai AML-vizsgálatokban tesztelték. Noha 2010-ben kivonták az Egyesült Államok piacáról, az FDA jóváhagyását 2018 szeptemberében, az EU jóváhagyását 2018 áprilisában a közelmúltban végzett, továbbfejlesztett adagolási ütemezést alkalmazó klinikai vizsgálatok biztató eredményei alapján.
Más nevek:
  • Mylotarg

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
CR/CRi arány
Időkeret: két év
Az elsődleges végpont a CR/CRi arány (válaszarány), amely a teljes remissziót (CR) vagy a teljes remissziót (CRi) elérő betegek aránya az ELN 2017 kritériumai szerint a B-GA kezelést követően.
két év

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

University Hospital Heidelberg

Együttműködők

National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2019. október 22.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2023. február 28.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2023. március 24.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2019. november 20.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2019. november 20.

Első közzététel (Tényleges)

2019. november 22.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. március 27.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. március 24.

Utolsó ellenőrzés

2023. március 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • NCT-2017-0530

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Bortezomib

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Malaysia

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

3
Iratkozz fel