TEAM-Trial: Cílení na odolnost vůči epigenetické terapii u AML pomocí bortezomibu (TEAM)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s potvrzenou diagnózou AML podle WHO-2016 [27] (kromě akutní promyelocytární leukémie) buď de novo AML, AML po předchozím myelodysplastickém nebo myeloproliferativním syndromu (MDS/MPD) a AML související s léčbou (t-AML) po předchozí cytotoxické terapie nebo ozařování jsou způsobilé buď refrakterní (A) na chemoterapii první linie nebo při prvním relapsu (B), také po transplantaci kmenových buněk. U pacientů s relapsem musí být k dispozici stav FLT3-ITD, cytogenetika (refrakterní a relabující pacienti), navíc stav core-binding-faktoru a také dvojitá mutanta CEBPA.

A) Refrakterní na indukční terapii je definována jako žádná CR, CRi (podle standardních kritérií) [4] po 2 intenzivních indukčních cyklech alespoň 7 dnů cytarabinu 100-200 mg/m² kontinuálně nebo ekvivalentním režimu s cytarabinem s celkovou dávkou ne méně než 700 mg/m2 na cyklus a 3 dny antracyklinu/antrachinonu (např. daunorubicin, idarubicin).

B) Recidivující po terapii první linie je definována jako relaps AML po CR nebo CRi (podle standardních kritérií) po alespoň jedné intenzivní indukční a konsolidační léčbě (včetně intenzivní chemoterapie a/nebo transplantace krvetvorných buněk).

• Stav výkonu ECOG ≤ 2
• Přerušení předchozí léčby AML před zahájením studijní léčby (kromě hydroxyurey nebo jiné léčby ke kontrole hyperleukocytózy) po dobu nejméně 10 dnů u cytotoxických látek a 5 poločasů u necytotoxické/zkoušené medikamentózní léčby předcházející první dávce zkušebních léků
• Věk ≥ 18 let

• Těhotenství a plodnost:

  • Netěhotné a nekojící ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na ß-HCG v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 72 hodin před registrací („ženy ve fertilním věku“ jsou definovány jako sexuálně aktivní zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo která měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).
  • Pacientky v reprodukčním věku musí souhlasit s tím, že se vyvarují otěhotnění během léčby.
  • Ženy ve fertilním věku se musí během studie a alespoň 7 měsíců po ukončení léčby zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku nebo začít s vysoce účinnými metodami antikoncepce.
  • Muži musí používat latexový kondom během jakéhokoli sexuálního kontaktu se ženami ve fertilním věku, i když podstoupili úspěšnou vazektomii, a musí souhlasit s tím, že se během studie a do 6 měsíců po ukončení studie/léčby vyvarují počatí dítěte.
• Ochota pacienta dodržovat specifické požadavky protokolu a schopnost dát písemný informovaný souhlas
• Schopnost pacienta porozumět charakteru a individuálním důsledkům klinické studie
• Po obdržení ústních a písemných informací o studii musí pacient poskytnout podepsaný informovaný souhlas před provedením jakékoli činnosti související se studií

Kritéria vyloučení:

• Akutní promyelocytární leukémie (AML M3)
• Akutní myeloidní leukémie dříve léčená gemtuzumab ozogamycinem
• Hyperleukocytóza (leukocyty > 30 000/μl) v době vstupu do studie. Tito pacienti by měli být léčeni hydroxyureou a/nebo podstoupit léčbu leukocytaferézou v souladu s běžnou praxí a do studie mohou vstoupit pouze tehdy, když je dosaženo počtu leukocytů 30 000/μl nebo nižší. Pokud hydroxymočovina nestačí ke kontrole hyperleukocytózy i.v. aplikaci 100 mg cytarabinu kontinuálně po dobu 24 hodin lze projednat s koordinujícím zkoušejícím nebo vědeckým koordinátorem
• Známá manifestace AML v centrálním nervovém systému

• nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza srdečního selhání NYHA třídy 3 nebo 4
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 % podle echokardiogramu
  • Anamnéza nekontrolované anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 12 měsíců před screeningem
  • Anamnéza srdečního bloku druhého (Mobitz II) nebo třetího stupně nebo jakékoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
• Těhotná nebo kojící žena
• Chronická porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
• Nedostatečná funkce jater (ALT a AST ≥ 2 x ULN), celkový bilirubin ≥ 1,5 x ULN
• Známá jaterní cirhóza nebo venookluzivní onemocnění (VOD) v anamnéze
• HIV infekce a/nebo aktivní hepatitida B nebo C (aktivní hepatitida B definovaná pozitivitou HBs Ag, aktivní hepatitida C definovaná pozitivní virovou zátěží)
• Důkazy nebo anamnéza závažné krvácivé diatézy nebo koagulopatie nesouvisející s leukémií
• Nekontrolovaná aktivní infekce
• Souběžné malignity jiné než AML s odhadovanou délkou života méně než dva roky
• Známá přecitlivělost na cytarabin (AraC) (kromě lékové horečky, konjunktivitidy nebo exantému)
• Známá přecitlivělost na bortezomib, bór nebo mannitol
• Izolovaná extramedulární manifestace AML
• Pacienti do 100 dnů po alogenní transplantaci kmenových buněk v době screeningu
• Pacienti s klinicky relevantním onemocněním štěpu proti hostiteli (GvHD) vyžadující zahájení léčby nebo eskalaci léčby během 21 dnů před screeningem
• Pacienti s již existující těžkou neuropatií
• Akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění
• Perikardiální onemocnění
• Očekávaná neshoda pacienta