TEAM-Trial: ボルテゾミブによる AML のエピジェネティック療法耐性の標的化 (TEAM)
TEAM-Trial: ボルテゾミブによる AML におけるエピジェネティック療法耐性の標的化: 多施設対応閾値交差フェーズ II アプローチ
急性骨髄性白血病 (AML) 患者の長期転帰は依然として不良であり、長期にわたる寛解または治癒を達成する患者は 30% 未満です。 この悪い転帰は、主に導入化学療法に対する難治性と、集中的な導入および地固め療法中および完了後の再発によるものです。 難治性/再発性 AML の患者では、造血細胞移植 (allo-HCT) が現在、治癒の見込みを提供する唯一の治療オプションですが、転帰は allo-HCT 前の寛解状態に大きく影響されます。 したがって、患者は通常、ミトキサントロン、フルダラビン、またはイダルビシンと組み合わせた高用量シタラビン (HiDAC) に基づく救済レジメンで治療されます。 それにもかかわらず、寛解率は依然として低く、現在、受け入れられている標準的な救助レジメンはありません。 最近の研究では、HiDAC とゲムツズマブ オゾガマイシン (GO) を 3 mg/m² の用量で含む併用化学療法が、難治性 AML の奏効率の改善につながることが示されています。
ボルテゾミブによるプロテアソーム阻害は、EZH2 安定化を介して化学療法感受性を回復するための有望な治療戦略のようです。
この研究は、高用量のシタラビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン (GA)、およびボルテゾミブ (B) を組み合わせることにより、難治性/再発性 AML の応答率を改善することを目的としています。
このフェーズ II 試験では、B-GA の有効性が、Matched Threshold Crossing (MTC) アプローチを使用して、一致した履歴コントロールと比較して評価されます。 結果が有望である場合、その後の無作為化第 III 相試験は、ボルテゾミブの有無にかかわらず GA の有効性を評価することを目的としています。
調査の概要
詳細な説明
急性骨髄性白血病 (AML) は、骨髄および末梢血における白血病芽球の拡大を特徴とするクローン性悪性疾患であり、顆粒球形成、赤血球形成および血小板形成を含む正常な造血の抑制が伴います。 予後は、主に細胞遺伝学的および分子的危険因子、年齢、全身状態、および先行する骨髄異形成症候群 (MDS) によって決定されます。
高齢者や虚弱な患者を除いて、ほとんどの AML 患者は集中化学療法を受ける資格があり、これは寛解導入療法と地固め療法からなる治癒目的で行われます。 しかし、集中的な治療にもかかわらず、AML 患者の長期転帰は依然として不良であり、30% 未満の患者で長期にわたる寛解が得られ、さらに治癒することさえあります。 この悪い転帰は、主に導入化学療法に対する難治性と、集中的な導入および地固め療法中および完了後の再発によるものです。 難治性に関しては、60 歳未満の AML 患者の約 20 ～ 30%、およびそれ以上の年齢の患者の約 50% が、シタラビンとアントラサイクリンに基づく標準的な寛解導入療法の後に完全寛解 (CR) を達成できません。 再発に関しては、完全寛解を達成した患者でも、特に化学療法終了後最初の 2 年以内に再発するリスクが高くなります。
寛解導入療法または再発後に芽球が持続する患者では、現在、同種造血細胞移植 (allo-HCT) が治癒の見込みを提供する唯一の治療戦略です。 同種HCTの結果は、同種HCT前の寛解状態に大きく影響されます。 同種HCTの前に完全寛解(CR)を誘導する目的で、救援化学療法レジメンが難治性/再発患者に投与されます。 通常、これらのサルベージ レジメンは高用量シタラビン (HiDAC) に基づいており、ミトキサントロン (HAM レジメン) またはフルダラビンとイダルビシン (idaFLA レジメン) のいずれかと頻繁に併用されます。 現在、一般的に受け入れられている標準的な救助体制はありませんが、大規模な個々の患者データのメタ分析と単一群の第 II 相研究により、HiDAC と抗体薬物複合体であるゲムツズマブ オゾガマイシンを含む併用化学療法が非常に効果的であることが示唆されています。 難治性または再発した AML 患者は同種 HCT の候補であるため、救済レジメンの主な目的は、同種 HCT の前に CR を導入して患者を同種 HCT に橋渡しすることです。 がんにおける治療抵抗性はまだよくわかっていません。 遺伝的異常を超えて、エピジェネティックなメカニズムは、がん治療に対する耐性の重要な要素です。 最近、研究者らは AML におけるエピジェネティックな治療抵抗性メカニズムを発見しました (図 1)。 このメカニズムは、再発/難治性AML患者の最大50％に関連している可能性があります。 このエピジェネティックな媒介性耐性は、プロテアソーム阻害によって in vitro モデルでうまく克服できます。 現在、再発性および難治性の r/r-AML は依然として予後不良です。 この多施設第 II 相試験では、治験責任医師は r/r-AML に対する新しい治療レジメンの有効性を分析します。
上記で詳述したように、GO および HiDAC ベースの化学療法を含む併用化学療法は、r/r-AML に有効なレジメンです。
プロテアソーム阻害剤は、in vitro および in vivo で EZH2 タンパク質レベルを回復できます。 EZH2の回復により、抗白血病治療の有効性が大幅に改善されました。 上記のデータに基づいて、GO + シタラビンベースの化学療法の治療効果と、B-GAレジメンのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを組み合わせます。 このようなアプローチにより、研究者は、r/r-AML の治療結果を大幅に改善できると考えています。 この研究の一部は、in vitro および in vivo でのボルテゾミブ曝露後の EZH2 回復に関する事前に指定されたバイオマーカー分析です。 したがって、ボルテゾミブ曝露後のEZH2回復が反応と結果に関連しているかどうかを判断できるようになります。 ボルテゾミブを投与されている患者では、肺炎、間質性肺炎、肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) などの原因不明の急性びまん性浸潤性肺疾患のまれな報告があります。 特に、ダウノルビシンおよびボルテゾミブと組み合わせて高用量シタラビン (2 g/m²/日) を持続注入により投与された r/r-AML 患者 2 人が、治療過程の初期に ARDS で死亡しました。 ただし、AML 患者におけるボルテゾミブと標準および高用量のシタラビンの併用を評価するいくつかの試験では、特に ARDS に関して、毒性シグナルは検出されませんでした。
まとめると、この試験の理論的根拠は、満たされていない高い臨床的ニーズと強力な in vitro エビデンスに基づいています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Baden-Württemberg
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Heidelberg、Baden-Württemberg、ドイツ、69120
- University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -WHO-2016 [27] に従って AML の診断が確認された患者 (急性前骨髄球性白血病を除く) de novo AML、骨髄異形成または骨髄増殖性症候群 (MDS/MPD) の前の AML、および前の細胞毒性後の治療関連 AML (t-AML) のいずれか治療または放射線療法は、一次化学療法に対する難治性 (A) または幹細胞移植後の最初の再発 (B) のいずれかに適格です。 FLT3-ITD の状態、細胞遺伝学 (難治性および再発患者)、加えてコア結合因子の状態、および再発患者の二重変異体 CEBPA が利用可能でなければなりません。
A) 寛解導入療法に対する抵抗性は、シタラビン 100-200 mg/m² の少なくとも 7 日間の集中的な導入サイクルを 2 回行った後、CRi なし (標準的な基準による) [4] と定義されます。 1 サイクルあたり 700 mg/m² 以上、3 日間のアントラサイクリン/アントラキノン (例: ダウノルビシン、イダルビシン）。
B) 一次治療後の再発は、少なくとも 1 回の集中的な寛解導入および地固め療法 (集中化学療法および/または造血細胞移植を含む) 後の CR または CRi (標準的な基準による) 後の再発 AML として定義されます。
- -ECOGパフォーマンスステータス≤2
- -研究治療の開始前の以前のAML治療の中止（ヒドロキシ尿素または過白血球症を制御する他の治療を除く） 細胞毒性薬の場合は少なくとも10日間、非細胞毒性/治験薬治療の場合は5半減期 試験薬の初回投与前
- 18歳以上
妊娠および出産の可能性:
- -出産の可能性のある非妊娠および非授乳中の女性は、登録前72時間以内に少なくとも25 mIU / mLの感度内で血清または尿のβ-HCG妊娠検査が陰性でなければなりません（「出産の可能性のある女性」は、性的に活発な成熟した女性で、子宮摘出術を受けていないか、過去 24 か月連続で月経があった場合）。
- 生殖年齢の女性患者は、治療中の妊娠を避けることに同意する必要があります。
- 出産の可能性のある女性は、異性間性交を継続的に控えるか、研究中および治療終了後少なくとも7か月間、非常に効果的な避妊法を開始する必要があります。
- 男性は、たとえ精管切除が成功したとしても、出産の可能性のある女性との性的接触中はラテックスコンドームを使用しなければならず、研究中および研究/治療終了後6か月までは子供を父親にすることを避けることに同意しなければなりません.
- -プロトコル固有の要件を順守する患者の意欲と、書面によるインフォームドコンセントを提供する能力
- 臨床試験の特徴と個々の結果を理解する患者の能力
- 研究に関する口頭および書面による情報を受け取った後、患者は、研究に関連する活動が実施される前に、署名されたインフォームドコンセントを提供する必要があります。
除外基準:
- 急性前骨髄球性白血病 (AML M3)
- -以前にゲムツズマブオゾガマイシンで治療された急性骨髄性白血病
- -研究登録時の白血球増加症（白血球> 30,000 /μl）。 これらの患者は、通常の慣行に従ってヒドロキシ尿素で治療および/または白血球除去療法を受けるべきであり、白血球数が30,000 /μl以下に達した場合にのみ研究に参加することが許可されます。 ヒドロキシ尿素が白血球増加症を制御するのに十分でない場合 シタラビン 100 mg の 24 時間にわたる継続的な適用については、調整する研究者または科学コーディネーターと話し合うことができます。
- -AMLの中枢神経系の既知の症状
以下のいずれかを含む、制御不能または重大な心血管疾患：
- -心不全の病歴 NYHAクラス3または4
- -心エコー図による左室駆出率（LVEF）≤40％
- -制御されていない狭心症または心筋梗塞の病歴 スクリーニング前の12か月以内
- -2度（Mobitz II）または3度の心臓ブロック、または抗不整脈療法を必要とする心臓不整脈の病歴（ベータブロッカーまたはジゴキシンは許可されています）
- 妊娠中または授乳中の女性
- 慢性的な腎機能障害 (クレアチニンクリアランス < 30 ml/分)
- -不十分な肝機能（ALTおよびAST≧2 x ULN）、総ビリルビン≧1.5 x ULN
- -既知の肝硬変または静脈閉塞性疾患（VOD）の病歴
- -HIV感染および/または活動性B型またはC型肝炎感染（HBs Ag陽性によって定義される活動性B型肝炎、陽性ウイルス負荷によって定義される活動性C型肝炎）
- -重度の非白血病関連の出血素因または凝固障害の証拠または病歴
- 制御不能な活動性感染症
- -推定余命が2年未満のAML以外の同時悪性腫瘍
- -シタラビン（AraC）に対する既知の過敏症（薬物熱、結膜炎または発疹を除く）
- -ボルテゾミブ、ホウ素またはマンニトールに対する既知の過敏症
- AMLの孤立した髄外症状
- スクリーニング時に同種造血幹細胞移植後100日以内の患者
- -臨床的に関連する移植片対宿主病（GvHD）の患者 スクリーニングの21日前までに治療の開始または治療のエスカレーションが必要
- 重度の神経障害の既往がある患者
- 急性びまん性浸潤性肺疾患
- 心膜疾患
- 患者の予想される不遵守
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ボルテゾミブ-ゲムツズマブ オゾガマイシン治療
併用化学療法の 1 サイクル:
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ボルテゾミブは、26 S プロテアソームの触媒部位に結合する低分子ジペプチドです。
プロテアソームの強力で可逆的かつ特異的な阻害剤として作用し、ユビキチン化タンパク質の分解を阻害します。
骨髄腫およびリンパ腫での抗腫瘍活性が実証されています。
承認されており、多発性骨髄腫の第一選択治療と再発患者の両方で広く使用されています。
他の名前：
Gemtuzumab Ozogamicin は、骨髄表面抗原 CD33 に対するモノクローナル抗体です。
この抗体は、細胞傷害剤として機能するカリケアマイシンに結合しています。
何年もの間、ゲムツズマブ オゾガマイシンは臨床 AML 試験でテストされてきました。
2010 年に米国市場から撤退しましたが、FDA の承認は 2018 年 9 月に付与され、EU の承認は 2018 年 4 月に付与されました。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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CR/CRi率
時間枠：2年
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主要評価項目は CR/CRi 率 (奏効率) であり、B-GA 治療後に完全寛解 (CR) または完全寛解を達成し、血液学的回復が不完全な患者 (CRi) の割合として定義されます。
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2年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Carsten Müller-Tidow, Prof., MD、Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
ボルテゾミブの臨床試験
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