TEAM-Trial: visando a resistência à terapia epigenética na LMA com bortezomibe (TEAM)
TEAM-Trial: visando a resistência à terapia epigenética na LMA com bortezomibe: uma abordagem multicêntrica de cruzamento de limiares combinados de fase II
O resultado a longo prazo de pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) permanece ruim, com menos de 30% dos pacientes alcançando remissão ou cura duradoura. Este resultado ruim é em grande parte devido à refratariedade à quimioterapia de indução, bem como às recaídas durante e após a conclusão da terapia intensiva de indução e consolidação. Em pacientes com LMA refratária/recidiva, o transplante de células hematopoiéticas (alo-HCT) é atualmente a única opção de tratamento que oferece uma perspectiva de cura, mas o resultado é fortemente influenciado pelo estado de remissão antes da alo-HCT. Portanto, os pacientes são normalmente tratados com esquemas de resgate baseados em alta dose de citarabina (HiDAC) combinada com mitoxantrona, fludarabina ou idarrubicina. No entanto, as taxas de remissão permanecem baixas e atualmente não há nenhum regime de resgate padrão aceito. Estudos recentes indicam que a quimioterapia combinada, incluindo HiDAC e gemtuzumab ozogamicina (GO) na dose de 3 mg/m², leva a melhores taxas de resposta na LMA refratária.
A inibição do proteassoma com bortezomibe parece ser uma estratégia de tratamento promissora para restaurar a quimiossensibilidade por meio da estabilização do EZH2.
Este estudo visa melhorar as taxas de resposta na LMA refratária/recidiva combinando altas doses de citarabina, gemtuzumabe ozogamicina (GA) e bortezomibe (B).
Durante este estudo de fase II, a eficácia de B-GA é avaliada em comparação com controles históricos pareados usando a abordagem Matched Threshold Crossing (MTC). Se os resultados forem promissores, um estudo subseqüente randomizado de fase III destina-se a avaliar a eficácia do AG com ou sem bortezomibe.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é um distúrbio maligno clonal caracterizado pela expansão de blastos leucêmicos na medula óssea e no sangue periférico, que acompanha a supressão da hematopoiese normal, incluindo granulopoiese, eritropoiese e trombocitopoiese. O prognóstico é amplamente determinado por fatores de risco citogenéticos e moleculares, idade, performance status e síndrome mielodisplásica (SMD) antecedente.
Com exceção dos pacientes idosos e frágeis, a maioria dos pacientes com LMA são elegíveis para quimioterapia intensiva, que é administrada com intenção curativa, consistindo em terapia de indução e consolidação. No entanto, apesar da terapia intensiva, o resultado a longo prazo dos pacientes com LMA permanece ruim, com menos de 30% dos pacientes alcançando remissão duradoura e até cura. Este resultado ruim é em grande parte devido à refratariedade à quimioterapia de indução, bem como às recaídas durante e após a conclusão da terapia intensiva de indução e consolidação. Em relação à refratariedade, cerca de 20-30% dos pacientes com LMA com menos de 60 anos e cerca de 50% dos pacientes mais velhos não conseguem atingir a remissão completa (CR) após a terapia de indução padrão baseada em citarabina mais antraciclina. Em relação às recaídas, mesmo os pacientes que atingiram a remissão completa apresentam alto risco de recaída, principalmente nos primeiros dois anos após o término da quimioterapia.
Em pacientes com persistência de blastos após terapia de indução ou recidiva, o transplante alogênico de células hematopoiéticas (alo-HCT) é atualmente a única estratégia de tratamento que oferece perspectiva de cura. O resultado do alo-HCT é fortemente influenciado pelo estado de remissão antes do alo-HCT. Com o objetivo de induzir uma remissão completa (CR) antes do alo-HCT, esquemas de quimioterapia de resgate são administrados em pacientes refratários/recidivados. Normalmente, esses regimes de resgate são baseados em altas doses de citarabina (HiDAC), que é frequentemente combinada com mitoxantrona (regime HAM) ou fludarabina mais idarrubicina (regime idaFLA). Atualmente, não há um regime de resgate padrão comumente aceito, mas uma grande meta-análise de dados de pacientes individuais e estudos de fase II de braço único sugerem que a quimioterapia combinada, incluindo HiDAC e gemtuzumab ozogamicina, um conjugado de anticorpo-droga, é muito eficaz. Uma vez que os pacientes com LMA refratária ou recidivante são candidatos ao alo-HCT, o principal objetivo do regime de resgate é fazer a ponte entre os pacientes para o alo-HCT com indução de CR antes do alo-HCT. A resistência à terapia no câncer ainda é pouco compreendida. Além das aberrações genéticas, os mecanismos epigenéticos são componentes importantes da resistência à terapia do câncer. Recentemente, os investigadores descobriram um mecanismo de resistência à terapia epigenética na LMA (Figura 1). Esse mecanismo pode ser relevante em até 50% dos pacientes com LMA recidivante/refratária. Esta resistência mediada epigenética pode ser superada com sucesso em modelos in vitro pela inibição do proteassoma. Atualmente, r/r-AML recidivante e refratário ainda carrega um prognóstico sombrio. Neste estudo multicêntrico de fase II, os investigadores analisarão a eficácia de um novo regime terapêutico para r/r-AML.
Conforme detalhado acima, a combinação de quimioterapia incluindo GO e quimioterapia baseada em HiDAC é um regime eficaz em r/r-AML.
Os inibidores de proteassoma podem restaurar os níveis de proteína EZH2 in vitro e in vivo. A restauração de EZH2 melhorou significativamente a eficácia da terapia antileucêmica. Com base nos dados mencionados acima, combinamos a eficácia do tratamento de GO mais quimioterapia à base de citarabina com o inibidor de proteassoma bortezomibe no regime de B-GA. Com essa abordagem, os investigadores acreditam que podem melhorar substancialmente os resultados do tratamento em r/r-AML. Parte do estudo é uma análise de biomarcador pré-especificada para restauração de EZH2 após exposição a bortezomibe in vitro e in vivo. Consequentemente, seremos capazes de determinar se a restauração de EZH2 após a exposição ao bortezomibe está associada à resposta e ao resultado. Houve relatos raros de doença pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiologia desconhecida, como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar e Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) em pacientes recebendo bortezomibe. Em particular, 2 pacientes com r/r-AML que receberam altas doses de citarabina (2 g/m²/dia) por infusão contínua em combinação com daunorrubicina e bortezomibe morreram de SDRA no início do tratamento. No entanto, em vários estudos avaliando a combinação de bortezomibe com citarabina padrão e em altas doses em pacientes com LMA, nenhum sinal de toxicidade foi detectado, especialmente em relação à SDRA.
Em conjunto, a justificativa para este estudo é baseada na alta necessidade clínica não atendida e na forte evidência in vitro.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Baden-Württemberg
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Heidelberg, Baden-Württemberg, Alemanha, 69120
- University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com diagnóstico confirmado de LMA de acordo com a OMS-2016 [27] (exceto leucemia promielocítica aguda) LMA de novo, LMA após síndrome mielodisplásica ou mieloproliferativa anterior (MDS/MPD) e LMA relacionada à terapia (t-AML) após citotóxico anterior terapia ou radiação são elegíveis refratários (A) à quimioterapia de primeira linha ou em primeira recidiva (B), também após o transplante de células-tronco. O status FLT3-ITD, citogenética (pacientes refratários e recidivantes), além do status do fator de ligação ao núcleo, bem como CEBPA mutante duplo em pacientes recidivantes devem estar disponíveis.
A) Refratário à terapia de indução é definido como nenhum CR, CRi (de acordo com os critérios padrão) [4] após 2 ciclos intensivos de indução de pelo menos 7 dias de citarabina 100-200 mg/m² continuamente ou um regime equivalente com citarabina com dose total não inferior a 700 mg/m² por ciclo e 3 dias de uma antraciclina/antraquinona (p. daunorrubicina, idarrubicina).
B) Recaída após terapia de primeira linha é definida como LMA recidivante após RC ou RCi (de acordo com os critérios padrão) após pelo menos uma terapia intensiva de indução e consolidação (incluindo quimioterapia intensiva e/ou transplante de células hematopoiéticas).
- Status de desempenho ECOG ≤ 2
- Descontinuação do tratamento anterior com LMA antes do início do tratamento do estudo (exceto hidroxiureia ou outro tratamento para controlar a hiperleucocitose) por pelo menos 10 dias para agentes citotóxicos e 5 meias-vidas para tratamento com drogas não citotóxicas/experimentais antes da primeira dose das medicações em estudo
- Idade ≥ 18 anos
Gravidez e potencial para engravidar:
- As mulheres não grávidas e não lactantes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de ß-HCG sérico ou urinário negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL nas 72 horas anteriores ao registro ("Mulheres com potencial para engravidar" é definido como um mulher madura sexualmente ativa que não foi submetida a histerectomia ou que teve menstruação em qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos).
- Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva devem concordar em evitar engravidar durante o tratamento.
- Mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o estudo e por pelo menos 7 meses após o término do tratamento.
- Os homens devem usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial para engravidar, mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida e devem concordar em evitar ter filhos durante o estudo e até 6 meses após o término do estudo/tratamento.
- Vontade do paciente em aderir aos requisitos específicos do protocolo e capacidade de dar consentimento informado por escrito
- Capacidade do paciente de entender o caráter e as consequências individuais do ensaio clínico
- Após o recebimento de informações verbais e escritas sobre o estudo, o paciente deve fornecer consentimento informado assinado antes que qualquer atividade relacionada ao estudo seja realizada
Critério de exclusão:
- Leucemia promielocítica aguda (LMA M3)
- Leucemia mieloide aguda previamente tratada com gemtuzumab ozogamicina
- Hiperleucocitose (leucócitos > 30.000/μl) no momento da entrada no estudo. Esses pacientes devem ser tratados com hidroxiureia e/ou receber tratamento de leucocitaférese de acordo com a prática de rotina e só podem entrar no estudo quando forem atingidas contagens de leucócitos de 30.000/μl ou menos. Se a hidroxiureia não for suficiente para controlar a hiperleucocitose i.v. aplicação de 100 mg de citarabina continuamente por 24 horas pode ser discutida com o investigador coordenador ou com o coordenador científico
- Manifestação conhecida do sistema nervoso central de LMA
doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:
- História de insuficiência cardíaca classe 3 ou 4 da NYHA
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 40% por ecocardiograma
- História de angina pectoris não controlada ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à triagem
- História de bloqueio cardíaco de segundo (Mobitz II) ou terceiro grau ou quaisquer arritmias cardíacas que requeiram terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
- Mulher grávida ou amamentando
- Função renal cronicamente prejudicada (depuração de creatinina < 30 ml / min)
- Função hepática inadequada (ALT e AST ≥ 2 x LSN), bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN
- Cirrose hepática conhecida ou história de doença veno-oclusiva (VOD)
- Infecção por HIV e/ou infecção ativa por hepatite B ou C (hepatite B ativa definida por positividade de HBs Ag, hepatite C ativa definida por carga viral positiva)
- Evidência ou história de diátese hemorrágica grave não associada a leucemia ou coagulopatia
- Infecção ativa descontrolada
- Malignidades concomitantes, exceto LMA, com uma expectativa de vida estimada de menos de dois anos
- Hipersensibilidade conhecida à citarabina (AraC) (não incluindo febre medicamentosa, conjuntivite ou exantema)
- Hipersensibilidade conhecida ao bortezomib, boro ou manitol
- Manifestação extramedular isolada de LMA
- Pacientes dentro de 100 dias após o transplante alogênico de células-tronco no momento da triagem
- Pacientes com Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GvHD) clinicamente relevante que requerem o início do tratamento ou escalonamento do tratamento dentro de 21 dias antes da triagem
- Pacientes com neuropatia grave pré-existente
- Doença pulmonar infiltrativa difusa aguda
- doença pericárdica
- Expectativa de incumprimento do paciente
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Bortezomib-Gemtuzumab Ozogamicina Tratamento
um ciclo de quimioterapia combinada:
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O bortezomibe é um dipeptídeo de molécula pequena que se liga ao sítio catalítico do proteassoma 26 S.
Atua como um inibidor potente, reversível e específico de proteassomas e, assim, prejudica a degradação de proteínas ubiquitinadas.
Demonstrou atividade antineoplásica em mieloma e linfoma.
É aprovado e amplamente utilizado no mieloma múltiplo, tanto para tratamento de primeira linha quanto para pacientes recidivantes.
Outros nomes:
Gemtuzumabe Ozogamicina é um anticorpo monoclonal dirigido contra o antígeno de superfície mielóide CD33.
O anticorpo está ligado à caliqueamicina que serve como agente citotóxico.
Durante anos, o gemtuzumab ozogamicina foi testado em ensaios clínicos de LMA.
Embora retirado do mercado dos EUA em 2010, a aprovação do FDA foi concedida em setembro de 2018 e a aprovação da UE em abril de 2018 com base em resultados encorajadores de ensaios clínicos recentes usando esquemas de dosagem aprimorados.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa CR/CRi
Prazo: dois anos
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O endpoint primário é a taxa CR/CRi (taxa de resposta), definida como a proporção de pacientes que atingem uma remissão completa (CR) ou remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CRi) de acordo com os critérios ELN 2017 após o tratamento com B-GA.
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dois anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NCT-2017-0530
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em Bortezomibe
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Virginia Commonwealth UniversityConcluídoMelanoma | Sarcoma de Partes Moles | Carcinoma de Paratireoide | Carcinoma de Pequenas Células do Pulmão | Tumores CarcinoidesEstados Unidos
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Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson...Millennium Pharmaceuticals, Inc.ConcluídoCâncer de Cabeça e Pescoço | Neoplasias do Sistema Nervoso Central | Cancer cerebral | Câncer de colo do úteroEstados Unidos
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Dana-Farber Cancer InstituteBeth Israel Deaconess Medical Center; Brigham and Women's Hospital; Millennium...ConcluídoLinfoma Linfoplasmocítico | Macroglobulinemia de WaldenstromEstados Unidos
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University of ArkansasMillennium Pharmaceuticals, Inc.RescindidoMieloma múltiploEstados Unidos
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Assistance Publique - Hôpitaux de ParisConcluídoEficácia do Bortezomib (Velcade(R)) em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström avançada (WM2)Waldenstrom MacroglobulinemiaFrança
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Mayo ClinicNational Cancer Institute (NCI)ConcluídoLeucemia | Distúrbios Mieloproliferativos CrônicosEstados Unidos
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Millennium Pharmaceuticals, Inc.ConcluídoCarcinoma ColorretalEstados Unidos
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Millennium Pharmaceuticals, Inc.RescindidoCâncer Avançado de Pulmão de Células Não Pequenas | Outros Tumores Sólidos
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The First Affiliated Hospital of Soochow UniversityDesconhecidoMieloma Múltiplo Comprovado por Exames LaboratoriaisChina