TEAM-Studie: Behandlung epigenetischer Therapieresistenz bei AML mit Bortezomib (TEAM)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit bestätigter AML-Diagnose nach WHO-2016 [27] (außer akuter Promyelozytenleukämie) entweder de novo AML, AML nach vorangegangenem myelodysplastischem oder myeloproliferativem Syndrom (MDS/MPD) und therapiebedingter AML (t-AML) nach vorangegangener zytotoxischer Behandlung Therapie oder Bestrahlung sind entweder refraktär (A) gegenüber einer Erstlinien-Chemotherapie oder im ersten Rückfall (B), auch nach Stammzelltransplantation. FLT3-ITD-Status, Zytogenetik (refraktäre und rezidivierte Patienten), zusätzlich Core-Binding-Factor-Status sowie Doppelmutanten-CEBPA bei rezidivierten Patienten müssen vorliegen.

A) Refraktär gegenüber einer Induktionstherapie ist definiert als kein CR, CRi (gemäß Standardkriterien) [4] nach 2 intensiven Induktionszyklen von mindestens 7 Tagen mit Cytarabin 100-200 mg/m² kontinuierlich oder einem äquivalenten Regime mit Cytarabin mit Gesamtdosis nicht weniger als 700 mg/m² pro Zyklus und 3 Tage Anthrazyklin/ Anthrachinon (z. Daunorubicin, Idarubicin).

B) Rezidiv nach Erstlinientherapie ist definiert als rezidivierende AML nach CR oder CRi (gemäß Standardkriterien) nach mindestens einer intensiven Induktions- und Konsolidierungstherapie (einschließlich intensiver Chemotherapie und/oder hämatopoetischer Zelltransplantation).

• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
• Absetzen der vorherigen AML-Behandlung vor Beginn der Studienbehandlung (außer Hydroxyharnstoff oder andere Behandlung zur Kontrolle der Hyperleukozytose) für mindestens 10 Tage für zytotoxische Mittel und 5 Halbwertszeiten für nicht zytotoxische/Prüfmedikamente vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
• Alter ≥ 18 Jahre

• Schwangerschaft und Gebärfähigkeit:

  • Nicht schwangere und nicht stillende Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-ß-HCG-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml haben ("Frauen im gebärfähigen Alter" sind definiert als a sexuell aktive reife Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder die in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).
  • Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapie eine Schwangerschaft zu vermeiden.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich während der Studie und für mindestens 7 Monate nach Beendigung der Behandlung entweder zu einer fortgesetzten Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr verpflichten oder mit hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung beginnen.
  • Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom verwenden, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und müssen sich bereit erklären, während der Studie und bis 6 Monate nach Ende der Studie/Behandlung kein Kind zu zeugen.
• Bereitschaft des Patienten, sich an die protokollspezifischen Anforderungen zu halten, und Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Fähigkeit des Patienten, den Charakter und die individuellen Folgen einer klinischen Studie zu verstehen
• Nach Erhalt mündlicher und schriftlicher Informationen über die Studie muss der Patient eine unterschriebene Einverständniserklärung abgeben, bevor studienbezogene Aktivitäten durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie (AML M3)
• Akute myeloische Leukämie, die zuvor mit Gemtuzumab Ozogamicin behandelt wurde
• Hyperleukozytose (Leukozyten > 30.000/μl) zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Diese Patienten sollten gemäß der Routinepraxis mit Hydroxyharnstoff und/oder einer Leukozytapherese-Behandlung behandelt werden und dürfen nur an der Studie teilnehmen, wenn Leukozytenzahlen von 30.000/μl oder weniger erreicht werden. Wenn Hydroxyharnstoff nicht ausreicht, um die Hyperleukozytose i.v. Die Anwendung von 100 mg Cytarabin kontinuierlich über 24 Stunden kann mit dem koordinierenden Prüfarzt oder dem wissenschaftlichen Koordinator besprochen werden
• Bekannte Manifestation von AML im Zentralnervensystem

• unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von Herzinsuffizienz NYHA Klasse 3 oder 4
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % laut Echokardiogramm
  • Vorgeschichte von unkontrollierter Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
• Schwangere oder stillende Frau
• Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
• Unzureichende Leberfunktion (ALT und AST ≥ 2 x ULN), Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN
• Bekannte Leberzirrhose oder Venenverschlusskrankheit (VOD) in der Vorgeschichte
• HIV-Infektion und/oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion (aktive Hepatitis B definiert durch HBs-Ag-Positivität, aktive Hepatitis C definiert durch positive Viruslast)
• Nachweis oder Anamnese einer schweren, nicht mit Leukämie assoziierten Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Unkontrollierte aktive Infektion
• Gleichzeitige bösartige Erkrankungen außer AML mit einer geschätzten Lebenserwartung von weniger als zwei Jahren
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cytarabin (AraC) (ausgenommen Arzneimittelfieber, Konjunktivitis oder Exanthem)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder Mannitol
• Isolierte extramedulläre Manifestation der AML
• Patienten innerhalb von 100 Tagen nach allogener Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt des Screenings
• Patienten mit klinisch relevanter Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), die einen Behandlungsbeginn oder eine Behandlungseskalation innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening erfordern
• Patienten mit vorbestehender schwerer Neuropathie
• Akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung
• Perikarderkrankung
• Erwartete Incompliance des Patienten