Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

TEAM-onderzoek: gericht op weerstand tegen epigenetische therapie bij AML met bortezomib (TEAM)

24 maart 2023 bijgewerkt door: Prof. Dr. Richard F Schlenk, University Hospital Heidelberg

TEAM-onderzoek: richten op weerstand tegen epigenetische therapie bij AML met bortezomib: een fase II-benadering waarbij de drempeloverschrijding in meerdere centra wordt overschreden

Het langetermijnresultaat van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) blijft slecht, met minder dan 30% van de patiënten die langdurige remissie of genezing bereiken. Dit slechte resultaat is grotendeels te wijten aan ongevoeligheid voor inductiechemotherapie en terugvallen tijdens en na voltooiing van intensieve inductie- en consolidatietherapie. Bij patiënten met refractaire/recidiverende AML is hematopoëtische celtransplantatie (allo-HCT) momenteel de enige behandelingsoptie die uitzicht op genezing biedt, maar de uitkomst wordt sterk beïnvloed door de remissiestatus vóór allo-HCT. Daarom worden patiënten doorgaans behandeld met salvage-regimes op basis van hoge dosis cytarabine (HiDAC) in combinatie met mitoxantron, fludarabine of idarubicine. Desalniettemin blijven de remissiepercentages laag en is er momenteel geen geaccepteerd standaard bergingsregime. Recente onderzoeken geven aan dat combinatiechemotherapie met HiDAC en gemtuzumab ozogamicine (GO) in een dosis van 3 mg/m² leidt tot verbeterde responspercentages bij refractaire AML.

Proteasoomremming met bortezomib lijkt een veelbelovende behandelingsstrategie om chemogevoeligheid te herstellen via EZH2-stabilisatie.

Deze studie heeft tot doel de responspercentages bij refractaire/recidiverende AML te verbeteren door hoge doses cytarabine, gemtuzumab ozogamicine (GA) en bortezomib (B) te combineren.

Tijdens deze fase II-studie wordt de werkzaamheid van B-GA beoordeeld in vergelijking met gematchte historische controles met behulp van de Matched Threshold Crossing (MTC)-benadering. Als de resultaten veelbelovend zijn, is een volgende gerandomiseerde fase III-studie bedoeld om de werkzaamheid van GA met of zonder bortezomib te beoordelen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Acute myeloïde leukemie (AML) is een klonale kwaadaardige aandoening die wordt gekenmerkt door de uitbreiding van leukemische blasten in het beenmerg en het perifere bloed, wat gepaard gaat met een onderdrukking van de normale hematopoëse, waaronder granulopoëse, erytropoëse en trombocytopoëse. De prognose wordt grotendeels bepaald door cytogenetische en moleculaire risicofactoren, leeftijd, prestatiestatus en antecedent myelodysplastisch syndroom (MDS).

Met uitzondering van oude en zwakke patiënten komen de meeste AML-patiënten in aanmerking voor intensieve chemotherapie, die curatief wordt gegeven en bestaat uit inductie- en consolidatietherapie. Ondanks intensieve therapie blijven de langetermijnresultaten van AML-patiënten echter slecht: minder dan 30% van de patiënten bereikt langdurige remissie en geneest zelfs. Dit slechte resultaat is grotendeels te wijten aan ongevoeligheid voor inductiechemotherapie en terugvallen tijdens en na voltooiing van intensieve inductie- en consolidatietherapie. Wat refractairheid betreft, slaagt ongeveer 20-30% van de AML-patiënten onder de 60 jaar en ongeveer 50% van de oudere patiënten er niet in complete remissie (CR) te bereiken na standaard inductietherapie op basis van cytarabine plus anthracycline. Wat terugvallen betreft, lopen zelfs patiënten die volledige remissie hebben bereikt een hoog risico op terugval, vooral binnen de eerste twee jaar na voltooiing van de chemotherapie.

Bij patiënten met blastenpersistentie na inductietherapie of recidief is allogene hematopoëtische celtransplantatie (allo-HCT) momenteel de enige behandelingsstrategie die uitzicht op genezing biedt. Het resultaat van allo-HCT wordt sterk beïnvloed door de remissiestatus vóór allo-HCT. Met als doel een volledige remissie (CR) te induceren vóór allo-HCT, worden salvage-chemotherapieregimes toegediend aan refractaire/recidiverende patiënten. Doorgaans zijn deze reddingsregimes gebaseerd op hoge dosis cytarabine (HiDAC), die vaak wordt gecombineerd met mitoxantron (HAM-regime) of fludarabine plus idarubicine (idaFLA-regime). Momenteel is er geen algemeen aanvaard standaard reddingsregime, maar een grote meta-analyse van individuele patiëntgegevens en fase II-onderzoeken met één arm suggereren dat combinatiechemotherapie met HiDAC en gemtuzumab ozogamicine, een antilichaamconjugaat, zeer effectief is. Aangezien patiënten met refractaire of recidiverende AML kandidaten zijn voor allo-HCT, is het belangrijkste doel van het salvage-regime patiënten te overbruggen naar allo-HCT met inductie van een CR vóór allo-HCT. Therapieresistentie bij kanker wordt nog steeds slecht begrepen. Naast genetische afwijkingen zijn epigenetische mechanismen belangrijke componenten van weerstand tegen kankertherapie. Onlangs ontdekten de onderzoekers een epigenetisch therapieresistentiemechanisme bij AML (figuur 1). Dit mechanisme kan relevant zijn bij tot 50% van de recidiverende/refractaire AML-patiënten. Deze epigenetisch gemedieerde resistentie kan met succes worden overwonnen in in vitro modellen door proteasoomremming. Momenteel heeft recidiverende en refractaire r/r-AML nog steeds een sombere prognose. In deze multicenter fase II-studie zullen de onderzoekers de werkzaamheid analyseren van een nieuw therapieregime voor r/r-AML.

Zoals hierboven beschreven, is combinatiechemotherapie, waaronder op GO en HiDAC gebaseerde chemotherapie, een effectief regime bij r/r-AML.

Proteasoomremmers kunnen de EZH2-eiwitniveaus in vitro en in vivo herstellen. Het herstel van EZH2 verbeterde de werkzaamheid van antileukemische therapie aanzienlijk. Op basis van de hierboven genoemde gegevens combineren we de behandelingseffectiviteit van chemotherapie op basis van GO plus cytarabine met de proteasoomremmer bortezomib in het B-GA-regime. Met een dergelijke aanpak menen de onderzoekers dat ze de behandelresultaten bij r/r-AML substantieel kunnen verbeteren. Onderdeel van de studie is een vooraf gespecificeerde biomarkeranalyse voor EZH2-herstel na blootstelling aan bortezomib in vitro en in vivo. Dienovereenkomstig zullen we kunnen bepalen of EZH2-herstel na blootstelling aan bortezomib geassocieerd is met respons en uitkomst. Er zijn zeldzame meldingen geweest van acute diffuse infiltratieve longziekte van onbekende etiologie zoals pneumonitis, interstitiële pneumonie, longinfiltratie en Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) bij patiënten die bortezomib kregen. In het bijzonder stierven 2 patiënten met r/r-AML die een hoge dosis cytarabine (2 g/m²/dag) kregen via continue infusie in combinatie met daunorubicine en bortezomib vroeg in de loop van de therapie aan ARDS. In verschillende onderzoeken waarin de combinatie van bortezomib met standaard en hoge dosis cytarabine bij AML-patiënten werd geëvalueerd, werd echter geen toxiciteitssignaal gedetecteerd, vooral met betrekking tot ARDS.

Alles bij elkaar genomen, is de grondgedachte voor deze studie gebaseerd op de grote onvervulde klinische behoefte en sterk in vitro bewijs.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

50

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Duitsland
    • Baden-Württemberg
      • Heidelberg, Baden-Württemberg, Duitsland, 69120
        • University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 100 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten met een bevestigde diagnose van AML volgens WHO-2016 [27] (behalve acute promyelocytaire leukemie) ofwel de novo AML, AML na voorafgaand myelodysplastisch of myeloproliferatief syndroom (MDS/MPD), en therapiegerelateerde AML (t-AML) na eerder cytotoxisch therapie of bestraling komen in aanmerking hetzij ongevoelig (A) voor eerstelijns chemotherapie of bij eerste recidief (B), ook na stamceltransplantatie. FLT3-ITD-status, cytogenetica (refractaire en recidiverende patiënten), daarnaast moeten de status van core-binding-factor en dubbelmutant CEBPA bij recidiverende patiënten beschikbaar zijn.

A) Ongevoelig voor inductietherapie wordt gedefinieerd als geen CR, CRi (volgens standaardcriteria) [4] na 2 intensieve inductiecycli van ten minste 7 dagen cytarabine 100-200 mg/m² continu of een equivalent regime met cytarabine met totale dosis niet minder dan 700 mg/m² per cyclus en 3 dagen anthracycline/anthrachinon (bijv. daunorubicine, idarubicine).

B) Terugval na eerstelijnstherapie wordt gedefinieerd als terugval van AML na CR of CRi (volgens standaardcriteria) na ten minste één intensieve inductie- en consolidatietherapie (waaronder intensieve chemotherapie en/of hematopoëtische celtransplantatie).

  • ECOG-prestatiestatus ≤ 2
  • Stopzetting van eerdere AML-behandeling vóór aanvang van de studiebehandeling (behalve hydroxyurea of ​​andere behandeling om hyperleukocytose onder controle te houden) gedurende ten minste 10 dagen voor cytotoxische middelen en 5 halfwaardetijden voor niet-cytotoxische/onderzoeksgeneesmiddelen voorafgaand aan de eerste dosis proefmedicatie
  • Leeftijd ≥ 18 jaar

  • Zwangerschap en vruchtbare leeftijd:

    • Niet-zwangere en niet-zogende vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve ß-HCG-zwangerschapstest in serum of urine hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie ("Vrouwen in de vruchtbare leeftijd" wordt gedefinieerd als een seksueel actieve volwassen vrouw die geen hysterectomie heeft ondergaan of die op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden menstrueert).
    • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om tijdens de behandeling niet zwanger te worden.
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich ofwel verplichten tot voortdurende onthouding van heteroseksuele gemeenschap of beginnen met zeer effectieve anticonceptiemethoden tijdens de studie en gedurende ten minste 7 maanden na het einde van de behandeling.
    • Mannen moeten een latexcondoom gebruiken tijdens elk seksueel contact met vrouwen die zwanger kunnen worden, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, en moeten ermee instemmen om geen kind te verwekken tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na het einde van het onderzoek/de behandeling.
  • Bereidheid van de patiënt om zich te houden aan protocolspecifieke vereisten en capaciteit om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
  • Het vermogen van de patiënt om het karakter en de individuele gevolgen van een klinisch onderzoek te begrijpen
  • Na ontvangst van mondelinge en schriftelijke informatie over de studie, moet de patiënt een ondertekende geïnformeerde toestemming geven voordat enige studiegerelateerde activiteit wordt uitgevoerd

Uitsluitingscriteria:

  • Acute promyelocytische leukemie (AML M3)
  • Acute myeloïde leukemie eerder behandeld met gemtuzumab ozogamicine
  • Hyperleukocytose (leukocyten > 30.000/μl) op het moment van aanvang van het onderzoek. Deze patiënten moeten worden behandeld met hydroxyurea en/of een behandeling met leukocytaferese krijgen volgens de gebruikelijke praktijk en mogen alleen deelnemen aan het onderzoek wanneer het aantal leukocyten van 30.000/μl of lager is bereikt. Als hydroxyurea niet voldoende is om hyperleukocytose i.v. toepassing van 100 mg cytarabine continu gedurende 24 uur kan worden besproken met de coördinerend onderzoeker of de wetenschappelijk coördinator
  • Bekende manifestatie van het centrale zenuwstelsel van AML

  • ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

    • Geschiedenis van hartfalen NYHA klasse 3 of 4
    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 40% op echocardiogram
    • Geschiedenis van ongecontroleerde angina pectoris of myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening
    • Geschiedenis van tweedegraads (Mobitz II) of derdegraads hartblok of hartritmestoornissen die antiaritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)
  • Zwangere of zogende vrouw
  • Chronisch verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min)
  • Inadequate leverfunctie (ALAT en ASAT ≥ 2 x ULN), totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN
  • Bekende levercirrose of voorgeschiedenis van veno-occlusieve ziekte (VOD)
  • HIV-infectie en/of actieve hepatitis B- of C-infectie (actieve hepatitis B gedefinieerd door HBs Ag-positiviteit, actieve hepatitis C gedefinieerd door positieve virusbelasting)
  • Bewijs of geschiedenis van ernstige niet-leukemie-geassocieerde bloedingsdiathese of coagulopathie
  • Ongecontroleerde actieve infectie
  • Gelijktijdige maligniteiten anders dan AML met een geschatte levensverwachting van minder dan twee jaar
  • Bekende overgevoeligheid voor cytarabine (AraC) (exclusief medicijnkoorts, conjunctivitis of exantheem)
  • Bekende overgevoeligheid voor bortezomib, boor of mannitol
  • Geïsoleerde extramedullaire manifestatie van AML
  • Patiënten binnen 100 dagen na allogene stamceltransplantatie op het moment van screening
  • Patiënten met een klinisch relevante graft-versus-host-ziekte (GvHD) die binnen 21 dagen voorafgaand aan de screening de start van de behandeling of behandelingsescalatie nodig hebben
  • Patiënten met reeds bestaande ernstige neuropathie
  • Acute diffuse infiltratieve longziekte
  • Pericardiale ziekte
  • Verwachte inactiviteit van de patiënt

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Bortezomib-Gemtuzumab Ozogamicin-behandeling

één cyclus van gecombineerde chemotherapie:

  • Bortezomib (1,3 mg/m2) sc op dag 1 en 3. De dosis wordt 3 uur vóór Cytarabine gegeven op dag 1 en 3
  • Cytarabine (1 g/m² tweemaal daags) iv gedurende 3 uur op dag 1, 2 en 3 Gemtuzumab Ozogamicin (3 mg/m², tot maximaal één injectieflacon van 5 mg) iv gedurende 2 uur op dag 1 na de eerste dosis Cytarabine en dag 4
  • Pegfilgrastim 6 mg sc op dag 8 (optioneel)
Geneesmiddel: Bortezomib
Bortezomib is een dipeptide met een klein molecuul dat bindt aan de katalytische plaats van het 26S-proteasoom. Het werkt als een krachtige, omkeerbare en specifieke remmer van proteasomen en verhindert zo de afbraak van alomtegenwoordige eiwitten. Het heeft antineoplastische activiteit aangetoond bij myeloom en lymfoom. Het is goedgekeurd en wordt veel gebruikt bij multipel myeloom, zowel voor eerstelijnsbehandeling als voor recidiverende patiënten.
Andere namen:
  • Velcade
Geneesmiddel: Gemtuzumab Ozogamicin
Gemtuzumab Ozogamicin is een monoklonaal antilichaam gericht tegen het myeloïde oppervlakte-antigeen CD33. Het antilichaam is gekoppeld aan calicheamicine dat dient als cytotoxisch middel. Gemtuzumab ozogamicine is jarenlang getest in klinische AML-onderzoeken. Hoewel het in 2010 van de Amerikaanse markt werd gehaald, werd de FDA-goedkeuring verleend in september 2018 en de EU-goedkeuring in april 2018 op basis van bemoedigende resultaten van recente klinische onderzoeken met verbeterde doseringsschema's.
Andere namen:
  • Mylotarg

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
CR/CRi-tarief
Tijdsspanne: twee jaar
Het primaire eindpunt is het CR/CRi-percentage (responspercentage), gedefinieerd als het percentage patiënten dat een volledige remissie (CR) of volledige remissie met onvolledig hematologisch herstel (CRi) bereikt volgens de criteria van ELN 2017 na B-GA-behandeling.
twee jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University Hospital Heidelberg

Medewerkers

National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

22 oktober 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

28 februari 2023

Studie voltooiing (Werkelijk)

24 maart 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

20 november 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

20 november 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

22 november 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

27 maart 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

24 maart 2023

Laatst geverifieerd

1 maart 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • NCT-2017-0530

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Acute myeloïde leukemie

Klinische onderzoeken op Bortezomib

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Tanzania

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren