Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

TEAM-forsøg: Målretning mod epigenetisk terapiresistens i AML med Bortezomib (TEAM)

24. marts 2023 opdateret af: Prof. Dr. Richard F Schlenk, University Hospital Heidelberg

TEAM-forsøg: Målretning mod epigenetisk terapi-resistens i AML med Bortezomib: En multicenter-matchet tærskelkrydsningsfase II-tilgang

Det langsigtede resultat for patienter med akut myeloid leukæmi (AML) forbliver dårligt, med mindre end 30 % af patienterne opnår langvarig remission eller helbredelse. Dette dårlige resultat skyldes i høj grad modstandsdygtighed over for induktionskemoterapi samt tilbagefald under og efter afslutning af intensiv induktions- og konsolideringsterapi. Hos patienter med refraktær/tilbagefaldende AML er hæmatopoietisk celletransplantation (allo-HCT) i øjeblikket den eneste behandlingsmulighed, der giver udsigt til helbredelse, men resultatet er stærkt påvirket af remissionsstatus før allo-HCT. Derfor behandles patienter typisk med redningsregimer baseret på højdosis cytarabin (HiDAC) kombineret med mitoxantron, fludarabin eller idarubicin. Ikke desto mindre forbliver remissionsraterne dårlige, og i øjeblikket er der ingen accepteret standard bjærgningsregime. Nylige undersøgelser viser, at kombinationskemoterapi inklusive HiDAC og gemtuzumab ozogamicin (GO) i en dosis på 3 mg/m² fører til forbedrede responsrater ved refraktær AML.

Proteasomhæmning med bortezomib ser ud til at være en lovende behandlingsstrategi til at genoprette kemofølsomheden via EZH2-stabilisering.

Denne undersøgelse sigter mod at forbedre responsraterne ved refraktær/relapserende AML ved at kombinere højdosis cytarabin, gemtuzumab ozogamicin (GA) og bortezomib (B).

Under denne fase II undersøgelse vurderes effektiviteten af ​​B-GA i sammenligning med matchede historiske kontroller ved hjælp af Matched Threshold Crossing (MTC)-metoden. Hvis resultaterne er lovende, er et efterfølgende randomiseret fase III-studie beregnet til at vurdere effekten af ​​GA med eller uden bortezomib.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Akut myeloid leukæmi (AML) er en klonal malign lidelse, som er karakteriseret ved udvidelsen af ​​leukæmi-blaster i knoglemarven og det perifere blod, hvilket går sammen med en undertrykkelse af normal hæmatopoiese, herunder granulopoiese, erytropoiese og trombocytopoiese. Prognosen er i høj grad bestemt af cytogenetiske og molekylære risikofaktorer, alder, præstationsstatus og forudgående myelodysplastisk syndrom (MDS).

Med undtagelse af gamle og skrøbelige patienter er de fleste AML-patienter berettiget til intensiv kemoterapi, som gives i kurativ hensigt bestående af induktions- og konsolideringsterapi. På trods af intensiv terapi er det langsigtede resultat for AML-patienter dog stadig dårligt, idet mindre end 30 % af patienterne opnår langvarig remission og endda helbredelse. Dette dårlige resultat skyldes i høj grad modstandsdygtighed over for induktionskemoterapi samt tilbagefald under og efter afslutning af intensiv induktions- og konsolideringsterapi. Med hensyn til refraktæritet, er det omkring 20-30 % af AML-patienter under 60 år og omkring 50 % af ældre patienter, der ikke opnår fuldstændig remission (CR) efter cytarabin plus antracyklin-baseret standard induktionsterapi. Hvad angår tilbagefald, har selv patienter, der har opnået fuldstændig remission, en høj risiko for tilbagefald, især inden for de første to år efter afslutning af kemoterapi.

Hos patienter med blastpersistens efter induktionsterapi eller tilbagefald er allogen hæmatopoietisk celletransplantation (allo-HCT) i øjeblikket den eneste behandlingsstrategi, der giver mulighed for helbredelse. Resultatet af allo-HCT er stærkt påvirket af remissionstilstanden før allo-HCT. Med det formål at inducere en fuldstændig remission (CR) før allo-HCT, administreres salvage-kemoterapiregimer til refraktære/relapserende patienter. Typisk er disse redningsregimer baseret på højdosis cytarabin (HiDAC), som ofte kombineres med enten mitoxantron (HAM-kur) eller fludarabin plus idarubicin (idaFLA-kur). I øjeblikket er der ikke et almindeligt accepteret standardbehandlingsregime, men en stor individuel patientdata-meta-analyse og enkeltarms fase II undersøgelser tyder på, at kombinationskemoterapi inklusive HiDAC og gemtuzumab ozogamicin, et antistofkonjugat, er meget effektive. Da patienter med refraktær eller recidiverende AML er kandidater til allo-HCT, er hovedformålet med salvage-regimet at bygge bro mellem patienter til allo-HCT med induktion af en CR før allo-HCT. Behandlingsresistens ved kræft er stadig dårligt forstået. Ud over genetiske afvigelser er epigenetiske mekanismer vigtige komponenter i resistens mod cancerterapi. For nylig opdagede efterforskerne en epigenetisk terapiresistensmekanisme i AML (figur 1). Denne mekanisme kan være relevant hos op til 50 % af recidiverende/refraktære AML-patienter. Denne epigenetisk medierede resistens kan med succes overvindes i in vitro-modeller ved proteasomhæmning. I øjeblikket har recidiverende og refraktær r/r-AML stadig en dyster prognose. I dette multicenter, fase II-forsøg vil efterforskerne analysere effektiviteten af ​​et nyt behandlingsregime for r/r-AML.

Som beskrevet ovenfor er kombinationskemoterapi inklusive GO- og HiDAC-baseret kemoterapi et effektivt regime ved r/r-AML.

Proteasomhæmmere kan genoprette EZH2-proteinniveauer in vitro og in vivo. Restaureringen af ​​EZH2 forbedrede signifikant effektiviteten af ​​anti-leukæmisk behandling. Baseret på ovennævnte data kombinerer vi behandlingseffektiviteten af ​​GO plus cytarabinbaseret kemoterapi med proteasomhæmmeren bortezomib i B-GA-kuren. Med en sådan tilgang mener efterforskerne, at de kan forbedre behandlingsresultaterne væsentligt ved r/r-AML. En del af undersøgelsen er en forudspecificeret biomarkøranalyse for EZH2-gendannelse efter bortezomib-eksponering in vitro og in vivo. Derfor vil vi være i stand til at afgøre, om EZH2-genopretning efter bortezomib-eksponering er forbundet med respons og resultat. Der har været sjældne rapporter om akut diffus infiltrativ lungesygdom af ukendt ætiologi, såsom pneumonitis, interstitiel lungebetændelse, lungeinfiltration og akut respiratorisk distresssyndrom (ARDS) hos patienter, der får bortezomib. Især 2 patienter med r/r-AML, der fik højdosis cytarabin (2 g/m²/dag) ved kontinuerlig infusion i kombination med daunorubicin og bortezomib, døde af ARDS tidligt i behandlingsforløbet. I flere forsøg, der evaluerede kombinationen af ​​bortezomib med standard- og højdosis cytarabin hos AML-patienter, blev der dog ikke påvist noget toksicitetssignal, især med hensyn til ARDS.

Tilsammen er begrundelsen for dette forsøg baseret på det høje udækkede kliniske behov og stærke in vitro-evidens.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

50

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Tyskland
    • Baden-Württemberg
      • Heidelberg, Baden-Württemberg, Tyskland, 69120
        • University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 100 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patienter med bekræftet diagnose af AML i henhold til WHO-2016 [27] (undtagen akut promyelocytisk leukæmi) enten de novo AML, AML efter forudgående myelodysplastisk eller myeloproliferativt syndrom (MDS/MPD) og terapirelateret AML (t-AML) efter tidligere cytotoksisk behandling eller stråling er kvalificeret enten refraktær (A) til førstelinjekemoterapi eller ved første tilbagefald (B), også efter stamcelletransplantation. FLT3-ITD status, cytogenetik (refraktære og recidiverende patienter), derudover skal status for core-binding-faktor samt dobbelt mutant CEBPA hos recidiverende patienter være tilgængelig.

A) Refraktær over for induktionsterapi er defineret som ingen CR, CRi (ifølge standardkriterier) [4] efter 2 intensive induktionscyklusser på mindst 7 dage med cytarabin 100-200 mg/m² kontinuerligt eller et tilsvarende regime med cytarabin med total dosis ikke mindre end 700 mg/m² pr. cyklus og 3 dage af en anthracyclin/anthraquinon (f.eks. daunorubicin, idarubicin).

B) Tilbagefald efter førstelinjebehandling defineres som recidiverende AML efter CR eller CRi (ifølge standardkriterier) efter mindst én intensiv induktion og konsolidering (herunder intensiv kemoterapi og/eller hæmatopoietisk celletransplantation) behandling.

  • ECOG ydeevnestatus ≤ 2
  • Seponering af tidligere AML-behandling før start af undersøgelsesbehandling (undtagen hydroxyurinstof eller anden behandling for at kontrollere hyperleukocytose) i mindst 10 dage for cytotoksiske midler og 5 halveringstider for ikke-cytotoksisk/undersøgelsesmedicinsk behandling forud for den første dosis af forsøgsmedicin
  • Alder ≥ 18 år

  • Graviditet og frugtbarhed:

    • Ikke-gravide og ikke-ammende kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urin-ß-HCG-graviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 72 timer før registrering ("Kvinder i den fødedygtige alder" er defineret som en seksuelt aktiv moden kvinde, som ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).
    • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at undgå at blive gravide, mens de er i behandling.
    • Kvinder i den fødedygtige alder skal enten forpligte sig til fortsat at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller påbegynde yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter endt behandling.
    • Mænd skal bruge latexkondom under enhver seksuel kontakt med kvinder i den fødedygtige alder, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi, og skal acceptere at undgå at blive far til et barn under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen/behandlingen.
  • Patientens vilje til at overholde protokolspecifikke krav og evne til at give skriftligt informeret samtykke
  • Patientens evne til at forstå karakteren og individuelle konsekvenser af kliniske forsøg
  • Efter modtagelse af mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen skal patienten give underskrevet informeret samtykke, før nogen undersøgelsesrelateret aktivitet udføres

Ekskluderingskriterier:

  • Akut promyelocytisk leukæmi (AML M3)
  • Akut myeloid leukæmi tidligere behandlet med gemtuzumab ozogamicin
  • Hyperleukocytose (leukocytter > 30.000/μl) på tidspunktet for studiestart. Disse patienter bør behandles med hydroxyurinstof og/eller modtage leukocytaferesebehandling i henhold til rutinepraksis og må kun deltage i undersøgelsen, når leukocyttal på 30.000/μl eller derunder er nået. Hvis hydroxyurinstof ikke er tilstrækkeligt til at kontrollere hyperleukocytose i.v. anvendelse af 100 mg cytarabin kontinuerligt over 24 timer kan diskuteres med den koordinerende investigator eller den videnskabelige koordinator
  • Kendt centralnervesystemets manifestation af AML

  • ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder et eller flere af følgende:

    • Anamnese med hjertesvigt NYHA klasse 3 eller 4
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % ved ekkokardiogram
    • Anamnese med ukontrolleret angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder før screening
    • Anamnese med anden (Mobitz II) eller tredje grads hjerteblok eller enhver hjertearytmi, der kræver antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt)
  • Gravid eller ammende kvinde
  • Kronisk nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min)
  • Utilstrækkelig leverfunktion (ALT og ASAT ≥ 2 x ULN), total bilirubin ≥ 1,5 x ULN
  • Kendt levercirrhose eller historie med veno-okklusiv sygdom (VOD)
  • HIV-infektion og/eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion (aktiv hepatitis B defineret ved HBs Ag-positivitet, aktiv hepatitis C defineret ved positiv virusbelastning)
  • Beviser eller historie om svær ikke-leukæmi-associeret blødningsdiatese eller koagulopati
  • Ukontrolleret aktiv infektion
  • Samtidige maligniteter andre end AML med en forventet levetid på mindre end to år
  • Kendt overfølsomhed over for cytarabin (AraC) (ikke inklusive lægemiddelfeber, konjunktivitis eller eksantem)
  • Kendt overfølsomhed over for bortezomib, bor eller mannitol
  • Isoleret ekstramedullær manifestation af AML
  • Patienter inden for 100 dage efter allogen stamcelletransplantation på tidspunktet for screening
  • Patienter med klinisk relevant graft-versus-host-sygdom (GvHD), der kræver påbegyndelse af behandling eller behandlingsoptrapning inden for 21 dage før screening
  • Patienter med allerede eksisterende svær neuropati
  • Akut diffus infiltrativ lungesygdom
  • Perikardiesygdom
  • Forventet manglende overholdelse af patienten

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Bortezomib-Gemtuzumab Ozogamicin Behandling

én cyklus med kombineret kemoterapi:

  • Bortezomib (1,3 mg/m2) sc på dag 1 og 3. Dosis vil blive givet 3 timer før Cytarabin på dag 1 og 3
  • Cytarabin (1g/m² to gange dagligt) iv over 3 timer på dag 1, 2 og 3 Gemtuzumab Ozogamicin (3 mg/m², op til et maksimum på et 5 mg hætteglas) iv over 2 timer på dag 1 efter første dosis Cytarabin og dag 4
  • Pegfilgrastim 6 mg sc på dag 8 (valgfrit)
Medicin: Bortezomib
Bortezomib er et lille molekyle dipeptid, der binder det katalytiske sted af 26S proteasomet. Det virker som en potent, reversibel og specifik inhibitor af proteasomer og hæmmer således nedbrydningen af ​​ubiquitinerede proteiner. Det har vist anti-neoplastisk aktivitet i myelom og lymfom. Det er godkendt og udbredt ved myelomatose både til førstelinjebehandling og tilbagefaldspatienter.
Andre navne:
  • Velcade
Medicin: Gemtuzumab Ozogamicin
Gemtuzumab Ozogamicin er et monoklonalt antistof rettet mod det myeloide overfladeantigen CD33. Antistoffet er knyttet til calicheamicin, der tjener som cytotoksisk middel. I årevis er gemtuzumab ozogamicin blevet testet i kliniske AML-forsøg. Selvom det blev trukket tilbage fra det amerikanske marked i 2010, blev FDA-godkendelse givet i september 2018, EU-godkendelse i april 2018 baseret på opmuntrende resultater fra nylige kliniske forsøg med forbedrede doseringsplaner.
Andre navne:
  • Mylotarg

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
CR/CRi rate
Tidsramme: to år
Primært endepunkt er CR/CRi-raten (responsrate), defineret som andelen af ​​patienter, der opnår en fuldstændig remission (CR) eller fuldstændig remission med ufuldstændig hæmatologisk restitution (CRi) i henhold til ELN 2017-kriterier efter B-GA-behandling.
to år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University Hospital Heidelberg

Samarbejdspartnere

National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

22. oktober 2019

Primær færdiggørelse (Faktiske)

28. februar 2023

Studieafslutning (Faktiske)

24. marts 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

20. november 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

20. november 2019

Først opslået (Faktiske)

22. november 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

27. marts 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

24. marts 2023

Sidst verificeret

1. marts 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • NCT-2017-0530

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Akut myeloid leukæmi

Kliniske forsøg med Bortezomib

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Burundi

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner