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TEAM-Trial: mirare alla resistenza alla terapia epigenetica nella LMA con bortezomib (TEAM)

24 marzo 2023 aggiornato da: Prof. Dr. Richard F Schlenk, University Hospital Heidelberg

Sperimentazione TEAM: mirare alla resistenza alla terapia epigenetica nella leucemia mieloide acuta con bortezomib: un approccio multicentrico di fase II per il superamento della soglia

L'esito a lungo termine dei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) rimane scarso, con meno del 30% dei pazienti che ottengono una remissione o una cura di lunga durata. Questo scarso esito è in gran parte dovuto alla refrattarietà alla chemioterapia di induzione, nonché alle ricadute durante e dopo il completamento della terapia intensiva di induzione e consolidamento. Nei pazienti con LMA refrattaria/recidivante il trapianto di cellule ematopoietiche (allo-HCT) è attualmente l'unica opzione terapeutica che offre una prospettiva di cura, ma l'esito è pesantemente influenzato dallo stato di remissione prima dell'allo-HCT. Pertanto, i pazienti sono generalmente trattati con regimi di salvataggio basati su citarabina ad alte dosi (HiDAC) in combinazione con mitoxantrone, fludarabina o idarubicina. Tuttavia, i tassi di remissione rimangono scarsi e attualmente non esiste un regime di salvataggio standard accettato. Studi recenti indicano che la chemioterapia di combinazione comprendente HiDAC e gemtuzumab ozogamicin (GO) a una dose di 3 mg/m² porta a tassi di risposta migliori nella LMA refrattaria.

L'inibizione del proteasoma con bortezomib sembra essere una promettente strategia terapeutica per ripristinare la chemio-sensibilità attraverso la stabilizzazione di EZH2.

Questo studio mira a migliorare i tassi di risposta nella LMA refrattaria/recidivante combinando citarabina ad alte dosi, gemtuzumab ozogamicin (GA) e bortezomib (B).

Durante questo studio di fase II, l'efficacia del B-GA viene valutata rispetto ai controlli storici appaiati utilizzando l'approccio Matched Threshold Crossing (MTC). Se i risultati sono promettenti, un successivo studio randomizzato di fase III ha lo scopo di valutare l'efficacia di GA con o senza bortezomib.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una malattia clonale maligna caratterizzata dall'espansione di blasti leucemici nel midollo osseo e nel sangue periferico, che si accompagna a una soppressione della normale ematopoiesi, tra cui granulopoiesi, eritropoiesi e trombocitopoiesi. La prognosi è in gran parte determinata da fattori di rischio citogenetici e molecolari, età, performance status e antecedente sindrome mielodisplastica (SMD).

Ad eccezione dei pazienti anziani e fragili, la maggior parte dei pazienti affetti da LMA è idonea per la chemioterapia intensiva, che viene somministrata con intenti curativi consistenti in terapia di induzione e consolidamento. Tuttavia, nonostante la terapia intensiva, l'esito a lungo termine dei pazienti affetti da LMA rimane scarso, con meno del 30% dei pazienti che ottiene una remissione duratura e persino una cura. Questo scarso esito è in gran parte dovuto alla refrattarietà alla chemioterapia di induzione, nonché alle ricadute durante e dopo il completamento della terapia intensiva di induzione e consolidamento. Per quanto riguarda la refrattarietà, circa il 20-30% dei pazienti con LMA di età inferiore ai 60 anni e circa il 50% dei pazienti più anziani non riesce a raggiungere la remissione completa (CR) dopo la terapia di induzione standard a base di citarabina più antraciclina. Per quanto riguarda le recidive, anche i pazienti che hanno raggiunto la remissione completa sono ad alto rischio di recidiva, in particolare entro i primi due anni dopo il completamento della chemioterapia.

Nei pazienti con persistenza blastica dopo terapia di induzione o recidiva, il trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (allo-HCT) è attualmente l'unica strategia terapeutica che offre una prospettiva di cura. L'esito dell'allo-HCT è fortemente influenzato dallo stato di remissione prima dell'allo-HCT. Con l'obiettivo di indurre una remissione completa (CR) prima dell'allo-HCT, i regimi chemioterapici di salvataggio vengono somministrati a pazienti refrattari/recidivati. In genere, questi regimi di salvataggio si basano su citarabina ad alte dosi (HiDAC), che è spesso combinata con mitoxantrone (regime HAM) o fludarabina più idarubicina (regime idaFLA). Attualmente, non esiste un regime di salvataggio standard comunemente accettato, ma un'ampia meta-analisi dei dati dei singoli pazienti e studi di fase II a braccio singolo suggeriscono che la chemioterapia combinata che include HiDAC e gemtuzumab ozogamicin, un farmaco anticorpo coniugato, è molto efficace. Poiché i pazienti con AML refrattaria o recidivante sono candidati per allo-HCT, lo scopo principale del regime di salvataggio è quello di collegare i pazienti a allo-HCT con l'induzione di una CR prima di allo-HCT. La resistenza alla terapia nel cancro è ancora poco conosciuta. Al di là delle aberrazioni genetiche, i meccanismi epigenetici sono componenti importanti della resistenza alla terapia del cancro. Recentemente, i ricercatori hanno scoperto un meccanismo di resistenza alla terapia epigenetica nell'AML (Figura 1). Questo meccanismo potrebbe essere rilevante fino al 50% dei pazienti con LMA recidivante/refrattaria. Questa resistenza epigenetica mediata può essere superata con successo in modelli in vitro mediante l'inibizione del proteasoma. Attualmente, la r/r-AML recidivante e refrattaria ha ancora una prognosi infausta. In questo studio multicentrico di fase II i ricercatori analizzeranno l'efficacia di un nuovo regime terapeutico per r/r-AML.

Come descritto in dettaglio sopra, la chemioterapia combinata che include la chemioterapia a base di GO e HiDAC è un regime efficace nella r/r-AML.

Gli inibitori del proteasoma possono ripristinare i livelli della proteina EZH2 in vitro e in vivo. Il ripristino di EZH2 ha migliorato significativamente l'efficacia della terapia antileucemica. Sulla base dei dati sopra menzionati combiniamo l'efficacia del trattamento di GO più chemioterapia a base di citarabina con l'inibitore del proteasoma bortezomib nel regime B-GA. Con un tale approccio i ricercatori ritengono di poter migliorare sostanzialmente i risultati del trattamento in r/r-AML. Parte dello studio è un'analisi di biomarcatori pre-specificata per il ripristino di EZH2 dopo l'esposizione a bortezomib in vitro e in vivo. Di conseguenza, saremo in grado di determinare se il ripristino di EZH2 dopo l'esposizione a bortezomib è associato alla risposta e all'esito. Sono stati riportati rari casi di malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta di eziologia sconosciuta come polmonite, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) in pazienti trattati con bortezomib. In particolare, 2 pazienti con r/r-AML trattati con citarabina ad alte dosi (2 g/m²/giorno) per infusione continua in combinazione con daunorubicina e bortezomib sono deceduti per ARDS all'inizio della terapia. Tuttavia, in diversi studi che hanno valutato la combinazione di bortezomib con citarabina standard e ad alte dosi nei pazienti affetti da LMA non è stato rilevato alcun segnale di tossicità, in particolare rispetto all'ARDS.

Nel loro insieme, la logica di questo studio si basa sull'elevata esigenza clinica insoddisfatta e sulla forte evidenza in vitro.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

50

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Germania
    • Baden-Württemberg
      • Heidelberg, Baden-Württemberg, Germania, 69120
        • University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 100 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti con diagnosi confermata di LMA secondo l'OMS-2016 [27] (eccetto leucemia promielocitica acuta) AML de novo, AML dopo precedente sindrome mielodisplastica o mieloproliferativa (MDS/MPD) e LMA correlata alla terapia (t-AML) dopo precedente citotossico terapia o radioterapia sono eleggibili refrattari (A) alla chemioterapia di prima linea o in prima recidiva (B), anche dopo trapianto di cellule staminali. Devono essere disponibili lo stato FLT3-ITD, la citogenetica (pazienti refrattari e recidivati), oltre allo stato del fattore di legame del core e il doppio mutante CEBPA nei pazienti recidivati.

A) Il refrattario alla terapia di induzione è definito come assenza di CR, CRi (secondo i criteri standard) [4] dopo 2 cicli di induzione intensiva di almeno 7 giorni di citarabina 100-200 mg/m² continuativamente o un regime equivalente con citarabina con dose totale non meno di 700 mg/m² per ciclo e 3 giorni di un'antraciclina/antrachinone (ad es. daunorubicina, idarubicina).

B) Per recidiva dopo terapia di prima linea si intende la LMA recidivante dopo CR o CRi (secondo i criteri standard) dopo almeno una terapia intensiva di induzione e consolidamento (inclusa chemioterapia intensiva e/o trapianto di cellule emopoietiche).

  • Performance status ECOG ≤ 2
  • Interruzione del precedente trattamento per la LMA prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione dell'idrossiurea o di altri trattamenti per il controllo dell'iperleucocitosi) per almeno 10 giorni per gli agenti citotossici e 5 emivite per il trattamento con farmaci non citotossici/sperimentali prima della prima dose dei farmaci sperimentali
  • Età ≥ 18 anni

  • Gravidanza e potenziale fertile:

    • Le donne in età fertile non gravide e che non allattano devono avere un test di gravidanza ß-HCG sierico o urinario negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 72 ore prima della registrazione ("Donne in età fertile" è definita come donna matura sessualmente attiva che non ha subito un intervento di isterectomia o che ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
    • Le pazienti di sesso femminile in età riproduttiva devono accettare di evitare una gravidanza durante la terapia.
    • Le donne in età fertile devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo la fine del trattamento.
    • Gli uomini devono usare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con donne in età fertile, anche se hanno subito con successo una vasectomia e devono accettare di evitare di procreare durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la fine dello studio/trattamento.
  • Disponibilità del paziente ad aderire ai requisiti specifici del protocollo e capacità di fornire il consenso informato scritto
  • Capacità del paziente di comprendere il carattere e le conseguenze individuali della Sperimentazione clinica
  • Dopo aver ricevuto informazioni verbali e scritte sullo studio, il paziente deve fornire il consenso informato firmato prima che venga svolta qualsiasi attività correlata allo studio

Criteri di esclusione:

  • Leucemia promielocitica acuta (AML M3)
  • Leucemia mieloide acuta precedentemente trattata con gemtuzumab ozogamicin
  • Iperleucocitosi (leucociti > 30.000/μl) al momento dell'ingresso nello studio. Questi pazienti devono essere trattati con idrossiurea e/o ricevere un trattamento di leucocitaferesi secondo la pratica di routine e possono entrare nello studio solo quando viene raggiunta una conta leucocitaria di 30.000/μl o inferiore. Se l'idrossiurea non è sufficiente per controllare l'iperleucocitosi i.v. l'applicazione continua di 100 mg di citarabina per 24 ore può essere discussa con lo sperimentatore coordinatore o il coordinatore scientifico
  • Manifestazione nota di AML nel sistema nervoso centrale

  • malattie cardiovascolari non controllate o significative, incluso uno dei seguenti:

    • Storia di insufficienza cardiaca di classe NYHA 3 o 4
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40% mediante ecocardiogramma
    • - Storia di angina pectoris incontrollata o infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti lo screening
    • Anamnesi di blocco cardiaco di secondo (Mobitz II) o terzo grado o qualsiasi aritmia cardiaca che richieda terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
  • Donna incinta o che allatta
  • Funzionalità renale cronicamente compromessa (clearance della creatinina < 30 ml/min)
  • Funzionalità epatica inadeguata (ALT e AST ≥ 2 x ULN), bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN
  • Cirrosi epatica nota o storia di malattia veno-occlusiva (VOD)
  • Infezione da HIV e/o infezione attiva da epatite B o C (epatite B attiva definita da positività per HBs Ag, epatite C attiva definita da carica virale positiva)
  • Evidenza o anamnesi di grave diatesi emorragica o coagulopatia non associata a leucemia
  • Infezione attiva incontrollata
  • Neoplasie concomitanti diverse dalla LMA con un'aspettativa di vita stimata inferiore a due anni
  • Ipersensibilità nota alla citarabina (AraC) (esclusi febbre da farmaci, congiuntivite o esantema)
  • Ipersensibilità nota a bortezomib, boro o mannitolo
  • Manifestazione extramidollare isolata di AML
  • Pazienti entro 100 giorni dal trapianto di cellule staminali allogeniche al momento dello screening
  • Pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) clinicamente rilevante che richiedono l'inizio del trattamento o l'escalation del trattamento entro 21 giorni prima dello screening
  • Pazienti con neuropatia grave preesistente
  • Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta
  • Malattia pericardica
  • Incompatibilità attesa del paziente

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento Bortezomib-Gemtuzumab Ozogamicin

un ciclo di chemioterapia combinata:

  • Bortezomib (1,3 mg/m2) sc nei giorni 1 e 3. La dose verrà somministrata 3 ore prima della citarabina nei giorni 1 e 3
  • Citarabina (1g/m² due volte al giorno) ev per 3 ore nei giorni 1, 2 e 3 Gemtuzumab Ozogamicin (3 mg/m², fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) ev per 2 ore nel giorno 1 dopo la prima dose di citarabina e giorno 4
  • Pegfilgrastim 6 mg sc il giorno 8 (facoltativo)
Droga: Bortezomib
Bortezomib è una piccola molecola dipeptide che lega il sito catalitico del proteasoma 26 S. Agisce come un inibitore potente, reversibile e specifico dei proteasomi e quindi compromette la degradazione delle proteine ​​ubiquitinate. Ha dimostrato attività antineoplastica nel mieloma e nel linfoma. È approvato e ampiamente utilizzato nel mieloma multiplo sia per il trattamento di prima linea che per i pazienti con recidiva.
Altri nomi:
  • Velcade
Droga: Gemtuzumab ozogamicina
Gemtuzumab Ozogamicin è un anticorpo monoclonale diretto contro l'antigene di superficie mieloide CD33. L'anticorpo è legato alla calicheamicina che funge da agente citotossico. Per anni, gemtuzumab ozogamicin è stato testato in studi clinici sull'AML. Sebbene ritirato dal mercato statunitense nel 2010, l'approvazione della FDA è stata concessa nel settembre 2018, l'approvazione dell'UE nell'aprile 2018 sulla base dei risultati incoraggianti dei recenti studi clinici che utilizzano programmi di dosaggio migliorati.
Altri nomi:
  • Mylotarg

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso CR/CRi
Lasso di tempo: due anni
L'endpoint primario è il tasso di CR/CRi (tasso di risposta), definito come la percentuale di pazienti che raggiungono una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi) secondo i criteri ELN 2017 dopo il trattamento con B-GA.
due anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Hospital Heidelberg

Collaboratori

National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

Investigatori

  • Investigatore principale: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

22 ottobre 2019

Completamento primario (Effettivo)

28 febbraio 2023

Completamento dello studio (Effettivo)

24 marzo 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

20 novembre 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

20 novembre 2019

Primo Inserito (Effettivo)

22 novembre 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

27 marzo 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

24 marzo 2023

Ultimo verificato

1 marzo 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NCT-2017-0530

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Leucemia mieloide acuta

Prove cliniche su Bortezomib

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