TEAM-Trial: борьба с резистентностью к эпигенетической терапии при ОМЛ с помощью бортезомиба (TEAM)
TEAM-Trial: Ориентация на резистентность к эпигенетической терапии при ОМЛ с помощью бортезомиба: многоцентровый согласованный подход, пересекающий порог, фаза II
Долгосрочные исходы у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) остаются плохими: менее 30% пациентов достигают длительной ремиссии или излечения. Этот плохой результат во многом обусловлен рефрактерностью к индукционной химиотерапии, а также рецидивами во время и после завершения интенсивной индукционной и консолидирующей терапии. У пациентов с рефрактерным/рецидивирующим ОМЛ трансплантация гемопоэтических клеток (алло-HCT) в настоящее время является единственным вариантом лечения, предлагающим перспективу излечения, но на исход сильно влияет статус ремиссии перед алло-HCT. Таким образом, пациентов обычно лечат схемами спасения, основанными на высоких дозах цитарабина (HiDAC) в сочетании с митоксантроном, флударабином или идарубицином. Тем не менее, показатели ремиссии остаются низкими, и в настоящее время не существует общепринятого стандартного режима спасения. Недавние исследования показывают, что комбинированная химиотерапия, включающая HiDAC и гемтузумаб озогамицин (ГО) в дозе 3 мг/м², приводит к улучшению показателей ответа при рефрактерном ОМЛ.
Ингибирование протеасом бортезомибом, по-видимому, является многообещающей стратегией лечения для восстановления химиочувствительности посредством стабилизации EZH2.
Это исследование направлено на улучшение показателей ответа при рефрактерном/рецидивирующем ОМЛ путем сочетания высоких доз цитарабина, гемтузумаба озогамицина (ГА) и бортезомиба (В).
Во время этой фазы II исследования эффективность B-GA оценивается по сравнению с сопоставимыми историческими контролями с использованием подхода Matched Threshold Crossing (MTC). Если результаты обнадеживают, последующее рандомизированное исследование фазы III предназначено для оценки эффективности ГА с бортезомибом или без него.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой клональное злокачественное заболевание, характеризующееся распространением лейкемических бластов в костном мозге и периферической крови, что сопровождается подавлением нормального кроветворения, включая гранулопоэз, эритропоэз и тромбоцитопоэз. Прогноз в значительной степени определяется цитогенетическими и молекулярными факторами риска, возрастом, физическим состоянием и предшествующим миелодиспластическим синдромом (МДС).
За исключением пожилых и ослабленных пациентов, большинству пациентов с ОМЛ показана интенсивная химиотерапия, которая проводится с лечебной целью, состоящей из индукционной и консолидирующей терапии. Однако, несмотря на интенсивную терапию, отдаленные результаты лечения пациентов с ОМЛ остаются неудовлетворительными: менее 30% пациентов достигают длительной ремиссии и даже излечения. Этот плохой результат во многом обусловлен рефрактерностью к индукционной химиотерапии, а также рецидивами во время и после завершения интенсивной индукционной и консолидирующей терапии. Что касается рефрактерности, около 20-30% пациентов с ОМЛ в возрасте до 60 лет и около 50% пациентов старшего возраста не достигают полной ремиссии (ПР) после стандартной индукционной терапии на основе цитарабина и антрациклина. Что касается рецидивов, то даже пациенты, достигшие полной ремиссии, имеют высокий риск рецидива, особенно в течение первых двух лет после завершения химиотерапии.
У пациентов с персистенцией бластов после индукционной терапии или рецидива аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (алло-HCT) в настоящее время является единственной стратегией лечения, дающей надежду на излечение. На исход алло-HCT сильно влияет состояние ремиссии перед алло-HCT. С целью вызвать полную ремиссию (CR) перед алло-HCT пациентам с рефрактерным/рецидивирующим течением назначают режимы химиотерапии спасения. Как правило, эти схемы спасения основаны на высоких дозах цитарабина (HiDAC), которые часто сочетаются либо с митоксантроном (режим HAM), либо с флударабином плюс идарубицин (режим idaFLA). В настоящее время не существует общепринятого стандартного режима спасения, но большой метаанализ данных отдельных пациентов и исследования фазы II с одной группой показывают, что комбинированная химиотерапия, включая HiDAC и гемтузумаб озогамицин, конъюгат антитело-лекарственное средство, очень эффективна. Поскольку пациенты с рефрактерным или рецидивирующим ОМЛ являются кандидатами на алло-HCT, основная цель режима спасения состоит в том, чтобы связать пациентов с алло-HCT с индукцией CR перед алло-HCT. Терапевтическая резистентность при раке до сих пор плохо изучена. Помимо генетических аберраций, важными компонентами устойчивости к терапии рака являются эпигенетические механизмы. Недавно исследователи обнаружили механизм резистентности к эпигенетической терапии при ОМЛ (рис. 1). Этот механизм может иметь значение у 50% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ. Эта эпигенетическая резистентность может быть успешно преодолена в моделях in vitro путем ингибирования протеасом. В настоящее время рецидивирующий и рефрактерный р/р-ОМЛ по-прежнему имеет неблагоприятный прогноз. В этом многоцентровом исследовании II фазы исследователи проанализируют эффективность нового режима терапии р/р-ОМЛ.
Как подробно описано выше, комбинированная химиотерапия, включающая химиотерапию на основе GO и HiDAC, является эффективным режимом лечения р/р-ОМЛ.
Ингибиторы протеасом могут восстанавливать уровни белка EZH2 in vitro и in vivo. Восстановление EZH2 значительно повысило эффективность противолейкозной терапии. Основываясь на данных, упомянутых выше, мы объединяем эффективность лечения ГО плюс химиотерапия на основе цитарабина с ингибитором протеасом бортезомибом в режиме B-GA. Исследователи считают, что при таком подходе можно существенно улучшить результаты лечения р/р-ОМЛ. Частью исследования является предварительно определенный анализ биомаркеров восстановления EZH2 после воздействия бортезомиба in vitro и in vivo. Соответственно, мы сможем определить, связано ли восстановление EZH2 после воздействия бортезомиба с реакцией и исходом. Имеются редкие сообщения об остром диффузном инфильтративном заболевании легких неизвестной этиологии, таком как пневмонит, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), у пациентов, получающих бортезомиб. В частности, 2 пациента с р/р-ОМЛ, получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м²/сут) путем непрерывной инфузии в комбинации с даунорубицином и бортезомибом, умерли от ОРДС в начале курса терапии. Однако в нескольких исследованиях, оценивающих комбинацию бортезомиба со стандартной и высокой дозой цитарабина у пациентов с ОМЛ, не было обнаружено признаков токсичности, особенно в отношении ОРДС.
В совокупности обоснование этого исследования основано на высокой неудовлетворенной клинической потребности и убедительных доказательствах in vitro.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD
- Номер телефона: +49 6221 56 8001
- Электронная почта: carsten.mueller-tidow@med.uni-heidelberg.de
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Richard F. Schlenk, Prof., MD
- Номер телефона: +49 6221 56 6228
- Электронная почта: richard.schlenk@med.uni-heidelberg.de
Места учебы
-
-
Baden-Württemberg
-
Heidelberg, Baden-Württemberg, Германия, 69120
- University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с подтвержденным диагнозом ОМЛ по ВОЗ-2016 [27] (кроме острого промиелоцитарного лейкоза) либо ОМЛ de novo, ОМЛ после предшествующего миелодиспластического или миелопролиферативного синдрома (МДС/МПЗ), либо связанный с терапией ОМЛ (т-ОМЛ) после предшествующего цитотоксического терапия или лучевая терапия подходят либо при рефрактерности (A) к химиотерапии первой линии, либо при первом рецидиве (B), а также после трансплантации стволовых клеток. Должны быть доступны статус FLT3-ITD, цитогенетика (рефрактерные и рецидивирующие пациенты), а также статус кор-связывающего фактора, а также двойной мутантный CEBPA у пациентов с рецидивом.
А) Рефрактерность к индукционной терапии определяется как отсутствие CR, CRi (согласно стандартным критериям) [4] после 2-х интенсивных индукционных циклов продолжительностью не менее 7 дней цитарабина 100-200 мг/м² непрерывно или эквивалентной схемы с цитарабином в общей дозе не менее 700 мг/м² за цикл и 3 дня антрациклин/антрахинон (напр. даунорубицин, идарубицин).
Б) Рецидив после терапии первой линии определяется как рецидив ОМЛ после CR или CRi (в соответствии со стандартными критериями) после как минимум одной интенсивной индукционной и консолидирующей терапии (включая интенсивную химиотерапию и/или трансплантацию гемопоэтических клеток).
- Статус производительности ECOG ≤ 2
- Прекращение предшествующего лечения ОМЛ перед началом исследуемого лечения (за исключением гидроксимочевины или другого лечения для контроля гиперлейкоцитоза) в течение как минимум 10 дней для цитотоксических агентов и 5 периодов полувыведения для нецитотоксического/исследуемого лекарственного лечения, предшествующего первой дозе исследуемых препаратов.
- Возраст ≥ 18 лет
Беременность и детородный потенциал:
- Небеременные и некормящие женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность β-ХГЧ в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 72 часов до регистрации («Женщины детородного возраста» определяются как сексуально активная зрелая женщина, которая не подвергалась гистерэктомии или у которой были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).
- Пациентки репродуктивного возраста должны согласиться избегать беременности во время терапии.
- Женщины детородного возраста должны либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью во время исследования и в течение как минимум 7 месяцев после окончания лечения.
- Мужчины должны использовать латексный презерватив во время любого сексуального контакта с женщинами детородного возраста, даже если они перенесли успешную вазэктомию, и должны согласиться не рожать детей во время исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования/лечения.
- Готовность пациента соблюдать особые требования протокола и способность дать письменное информированное согласие
- Способность пациента понимать характер и индивидуальные последствия клинического исследования
- После получения устной и письменной информации об исследовании пациент должен предоставить подписанное информированное согласие до проведения какой-либо деятельности, связанной с исследованием.
Критерий исключения:
- Острый промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ М3)
- Острый миелоидный лейкоз, ранее леченный гемтузумабом озогамицином
- Гиперлейкоцитоз (лейкоциты > 30 000/мкл) на момент включения в исследование. Этим пациентам следует проводить лечение гидроксимочевиной и/или лечение лейкоцитаферезом в соответствии с обычной практикой, и им разрешается участвовать в исследовании только при достижении количества лейкоцитов 30 000/мкл или ниже. Если гидроксимочевины недостаточно для контроля гиперлейкоцитоза, в/в применение цитарабина в дозе 100 мг непрерывно в течение 24 часов можно обсудить с координирующим исследователем или научным координатором.
- Известное проявление ОМЛ в центральной нервной системе
неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:
- Сердечная недостаточность 3 или 4 класса по NYHA в анамнезе.
- Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40% по эхокардиограмме
- История неконтролируемой стенокардии или инфаркта миокарда в течение 12 месяцев до скрининга
- Блокада сердца второй (Мобитц II) или третьей степени в анамнезе или любая сердечная аритмия, требующая антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин)
- Беременная или кормящая женщина
- Хроническое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин)
- Недостаточная функция печени (АЛТ и АСТ ≥ 2 х ВГН), общий билирубин ≥ 1,5 х ВГН
- Известный цирроз печени или веноокклюзионная болезнь в анамнезе (ВОБ)
- ВИЧ-инфекция и/или активная инфекция гепатита В или С (активный гепатит В определяется по положительному результату HBs Ag, активный гепатит С определяется по положительной вирусной нагрузке)
- Доказательства или история тяжелого нелейкемического геморрагического диатеза или коагулопатии
- Неконтролируемая активная инфекция
- Сопутствующие злокачественные новообразования, отличные от ОМЛ, с расчетной ожидаемой продолжительностью жизни менее двух лет.
- Известная гиперчувствительность к цитарабину (AraC) (не включая лекарственную лихорадку, конъюнктивит или экзантему)
- Известная гиперчувствительность к бортезомибу, бору или манниту
- Изолированное экстрамедуллярное проявление ОМЛ
- Пациенты в течение 100 дней после аллогенной трансплантации стволовых клеток на момент скрининга
- Пациенты с клинически значимой болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующие начала лечения или его эскалации в течение 21 дня до скрининга.
- Пациенты с ранее существовавшей тяжелой невропатией
- Острое диффузное инфильтративное заболевание легких
- Перикардиальная болезнь
- Ожидаемое несоблюдение пациентом
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Бортезомиб-Гемтузумаб Озогамицин Лечение
один цикл комбинированной химиотерапии:
|
Бортезомиб представляет собой низкомолекулярный дипептид, связывающийся с каталитическим сайтом протеасомы 26S.
Он действует как мощный, обратимый и специфический ингибитор протеасом и, таким образом, нарушает деградацию убиквитинированных белков.
Он продемонстрировал противоопухолевую активность при миеломе и лимфоме.
Он одобрен и широко используется при множественной миеломе как в качестве терапии первой линии, так и у пациентов с рецидивами.
Другие имена:
Гемтузумаб озогамицин представляет собой моноклональное антитело, направленное против миелоидного поверхностного антигена CD33.
Антитело связано с калихеамицином, который служит цитотоксическим агентом.
В течение многих лет гемтузумаб озогамицин тестировался в клинических исследованиях ОМЛ.
Несмотря на то, что препарат был снят с рынка США в 2010 г., одобрение FDA было получено в сентябре 2018 г., одобрение ЕС — в апреле 2018 г. на основании обнадеживающих результатов недавних клинических испытаний с использованием расширенных режимов дозирования.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
CR/CRi скорость
Временное ограничение: два года
|
Первичной конечной точкой является показатель CR/CRi (коэффициент ответа), определяемый как доля пациентов, достигших полной ремиссии (CR) или полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением (CRi) в соответствии с критериями ELN 2017 после лечения B-GA.
|
два года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- NCT-2017-0530
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .