Ensayo TEAM: Orientación de la resistencia a la terapia epigenética en la LMA con bortezomib (TEAM)

Criterios de inclusión:

• Pacientes con diagnóstico confirmado de LMA según la OMS-2016 [27] (excepto leucemia promielocítica aguda), ya sea LMA de novo, LMA después de un síndrome mielodisplásico o mieloproliferativo (MDS/MPD) anterior y LMA relacionada con el tratamiento (t-AML) después de un tratamiento citotóxico previo. la terapia o la radiación son elegibles ya sea refractaria (A) a la quimioterapia de primera línea o en primera recaída (B), también después del trasplante de células madre. Debe estar disponible el estado de FLT3-ITD, la citogenética (pacientes refractarios y en recaída), además del estado del factor de unión al núcleo y CEBPA doble mutante en pacientes con recaída.

A) Refractario a la terapia de inducción se define como sin RC, CRi (según los criterios estándar) [4] después de 2 ciclos de inducción intensivos de al menos 7 días de citarabina 100-200 mg/m² de forma continua o un régimen equivalente con citarabina con dosis total no menos de 700 mg/m² por ciclo y 3 días de una antraciclina/antraquinona (p. daunorrubicina, idarrubicina).

B) Recaída después de la terapia de primera línea se define como AML recidivante después de RC o CRi (según los criterios estándar) después de al menos una terapia intensiva de inducción y consolidación (que incluye quimioterapia intensiva y/o trasplante de células hematopoyéticas).

• Estado funcional ECOG ≤ 2
• Interrupción del tratamiento previo para la AML antes del inicio del tratamiento del estudio (excepto hidroxiurea u otro tratamiento para controlar la hiperleucocitosis) durante al menos 10 días para los agentes citotóxicos y 5 semividas para el tratamiento con fármacos no citotóxicos/en investigación antes de la primera dosis de los medicamentos del ensayo
• Edad ≥ 18 años

• Embarazo y potencial fértil:

  • Las mujeres en edad fértil que no estén embarazadas o en período de lactancia deben tener una prueba de embarazo de ß-HCG en suero u orina con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL dentro de las 72 horas anteriores al registro ("Mujeres en edad fértil" se define como mujer madura sexualmente activa que no se haya sometido a una histerectomía o que haya tenido la menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).
  • Las pacientes en edad reproductiva deben aceptar evitar quedar embarazadas durante la terapia.
  • Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a continuar con la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante al menos 7 meses después de finalizar el tratamiento.
  • Los hombres deben usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa y deben aceptar evitar engendrar un hijo durante el estudio y hasta 6 meses después de finalizar el estudio/tratamiento.
• Disposición del paciente para adherirse a los requisitos específicos del protocolo y capacidad para dar su consentimiento informado por escrito
• Capacidad del paciente para comprender el carácter y las consecuencias individuales del ensayo clínico.
• Después de recibir información verbal y escrita sobre el estudio, el paciente debe dar su consentimiento informado firmado antes de que se lleve a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Leucemia promielocítica aguda (AML M3)
• Leucemia mieloide aguda tratada previamente con gemtuzumab ozogamicina
• Hiperleucocitosis (leucocitos > 30 000/μl) en el momento del ingreso al estudio. Estos pacientes deben ser tratados con hidroxiurea y/o recibir tratamiento de leucocitaféresis de acuerdo con la práctica habitual y solo se les permite participar en el estudio cuando se alcanzan recuentos de leucocitos de 30.000/μl o menos. Si la hidroxiurea no es suficiente para controlar la hiperleucocitosis i.v. la aplicación de 100 mg de citarabina de forma continua durante 24 horas puede discutirse con el investigador coordinador o el coordinador científico
• Manifestación conocida del sistema nervioso central de AML

• enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca NYHA clase 3 o 4
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40% por ecocardiograma
  • Antecedentes de angina de pecho no controlada o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo (Mobitz II) o tercer grado o cualquier arritmia cardíaca que requiera tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
• mujer embarazada o lactante
• Insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
• Función hepática inadecuada (ALT y AST ≥ 2 x ULN), bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN
• Cirrosis hepática conocida o antecedentes de enfermedad venooclusiva (EVO)
• Infección por VIH y/o infección por hepatitis B o C activa (hepatitis B activa definida por la positividad de HBs Ag, hepatitis C activa definida por la carga viral positiva)
• Evidencia o antecedentes de coagulopatía o diátesis hemorrágica grave no asociada a leucemia
• Infección activa no controlada
• Neoplasias malignas concurrentes distintas de la AML con una esperanza de vida estimada de menos de dos años
• Hipersensibilidad conocida a la citarabina (AraC) (sin incluir fiebre medicamentosa, conjuntivitis o exantema)
• Hipersensibilidad conocida a bortezomib, boro o manitol
• Manifestación extramedular aislada de LMA
• Pacientes dentro de los 100 días posteriores al trasplante alogénico de células madre en el momento de la selección
• Pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (GvHD, por sus siglas en inglés) clínicamente relevante que requieran el inicio del tratamiento o la intensificación del tratamiento dentro de los 21 días previos a la selección
• Pacientes con neuropatía severa preexistente
• Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda
• enfermedad pericárdica
• Incumplimiento esperado del paciente