TEAM-Trial : Cibler la résistance à la thérapie épigénétique dans la LAM avec le bortézomib (TEAM)
TEAM-Trial : Cibler la résistance à la thérapie épigénétique dans la LAM avec le bortézomib : une approche de phase II multicentrique à franchissement de seuil apparié
Les résultats à long terme des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) restent médiocres, avec moins de 30 % des patients obtenant une rémission ou une guérison de longue durée. Ce mauvais résultat est largement dû à la réfractaire à la chimiothérapie d'induction ainsi qu'aux rechutes pendant et après la fin de la thérapie intensive d'induction et de consolidation. Chez les patients atteints de LAM réfractaire/en rechute, la greffe de cellules hématopoïétiques (allo-HCT) est actuellement la seule option de traitement offrant une perspective de guérison, mais le résultat est fortement influencé par l'état de rémission avant l'allo-HCT. Par conséquent, les patients sont généralement traités avec des régimes de sauvetage basés sur la cytarabine à haute dose (HiDAC) associée à la mitoxantrone, la fludarabine ou l'idarubicine. Néanmoins, les taux de rémission restent faibles et il n'existe actuellement aucun schéma de sauvetage standard accepté. Des études récentes indiquent que la chimiothérapie combinée comprenant HiDAC et gemtuzumab ozogamicine (GO) à une dose de 3 mg/m² conduit à des taux de réponse améliorés dans la LAM réfractaire.
L'inhibition du protéasome avec le bortézomib semble être une stratégie de traitement prometteuse pour restaurer la chimiosensibilité via la stabilisation EZH2.
Cette étude vise à améliorer les taux de réponse dans la LAM réfractaire/en rechute en combinant la cytarabine à haute dose, le gemtuzumab ozogamicine (GA) et le bortézomib (B).
Au cours de cette étude de phase II, l'efficacité du B-GA est évaluée par rapport à des témoins historiques appariés à l'aide de l'approche Matched Threshold Crossing (MTC). Si les résultats sont prometteurs, une étude de phase III randomisée ultérieure est destinée à évaluer l'efficacité de l'AG avec ou sans bortézomib.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie maligne clonale qui se caractérise par l'expansion de blastes leucémiques dans la moelle osseuse et le sang périphérique, qui s'accompagne d'une suppression de l'hématopoïèse normale, y compris la granulopoïèse, l'érythropoïèse et la thrombocytopoïèse. Le pronostic est largement déterminé par les facteurs de risque cytogénétiques et moléculaires, l'âge, l'indice de performance et les antécédents de syndrome myélodysplasique (SMD).
À l'exception des patients âgés et fragiles, la plupart des patients atteints de LAM sont éligibles à une chimiothérapie intensive, qui est administrée dans une intention curative consistant en une thérapie d'induction et de consolidation. Cependant, malgré un traitement intensif, les résultats à long terme des patients atteints de LAM restent médiocres, avec moins de 30 % des patients obtenant une rémission durable et même une guérison. Ce mauvais résultat est largement dû à la réfractaire à la chimiothérapie d'induction ainsi qu'aux rechutes pendant et après la fin de la thérapie intensive d'induction et de consolidation. En ce qui concerne la réfractaire, environ 20 à 30 % des patients atteints de LAM de moins de 60 ans et environ 50 % des patients plus âgés n'atteignent pas la rémission complète (RC) après un traitement d'induction standard à base de cytarabine plus anthracycline. En ce qui concerne les rechutes, même les patients ayant obtenu une rémission complète présentent un risque élevé de rechute, en particulier dans les deux premières années suivant la fin de la chimiothérapie.
Chez les patients présentant une persistance blastique après un traitement d'induction ou une rechute, la greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (allo-HCT) est actuellement la seule stratégie de traitement offrant une perspective de guérison. Le résultat de l'allo-HCT est fortement influencé par l'état de rémission avant l'allo-HCT. Dans le but d'induire une rémission complète (RC) avant l'allo-HCT, des schémas thérapeutiques de sauvetage sont administrés aux patients réfractaires/en rechute. En règle générale, ces régimes de sauvetage sont basés sur la cytarabine à haute dose (HiDAC), qui est fréquemment associée à la mitoxantrone (régime HAM) ou à la fludarabine plus idarubicine (régime idaFLA). Actuellement, il n'existe pas de régime de sauvetage standard communément accepté, mais une grande méta-analyse des données individuelles des patients et des études de phase II à un seul bras suggèrent que la chimiothérapie combinée comprenant HiDAC et le gemtuzumab ozogamicine, un conjugué anticorps-médicament, est très efficace. Étant donné que les patients atteints de LAM réfractaire ou en rechute sont candidats à l'allo-HCT, l'objectif principal du régime de sauvetage est de faire passer les patients à l'allo-HCT avec induction d'une RC avant l'allo-HCT. La résistance thérapeutique dans le cancer est encore mal comprise. Au-delà des aberrations génétiques, les mécanismes épigénétiques sont des composants importants de la résistance au traitement du cancer. Récemment, les chercheurs ont découvert un mécanisme de résistance à la thérapie épigénétique dans la LAM (Figure 1). Ce mécanisme pourrait être pertinent chez jusqu'à 50 % des patients atteints de LAM en rechute/réfractaire. Cette résistance à médiation épigénétique peut être surmontée avec succès dans des modèles in vitro par inhibition du protéasome. Actuellement, la r/r-AML récidivante et réfractaire est toujours associée à un pronostic sombre. Dans cet essai multicentrique de phase II, les chercheurs analyseront l'efficacité d'un nouveau schéma thérapeutique pour la r/r-AML.
Comme détaillé ci-dessus, la chimiothérapie combinée comprenant la chimiothérapie à base de GO et HiDAC est un schéma thérapeutique efficace dans la r/r-AML.
Les inhibiteurs du protéasome peuvent restaurer les niveaux de protéine EZH2 in vitro et in vivo. La restauration d'EZH2 a considérablement amélioré l'efficacité de la thérapie anti-leucémique. Sur la base des données mentionnées ci-dessus, nous combinons l'efficacité du traitement de la chimiothérapie à base de GO plus cytarabine avec le bortézomib, un inhibiteur du protéasome, dans le régime B-GA. Avec une telle approche, les chercheurs pensent qu'ils peuvent améliorer considérablement les résultats du traitement dans la r/r-AML. Une partie de l'étude consiste en une analyse de biomarqueurs pré-spécifiés pour la restauration d'EZH2 après une exposition au bortézomib in vitro et in vivo. En conséquence, nous serons en mesure de déterminer si la restauration d'EZH2 après une exposition au bortézomib est associée à la réponse et au résultat. De rares cas de pneumopathie infiltrante diffuse aiguë d'étiologie inconnue ont été rapportés, tels qu'une pneumonite, une pneumonie interstitielle, une infiltration pulmonaire et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) chez des patients recevant du bortézomib. En particulier, 2 patients atteints de LAM-r/r ayant reçu de la cytarabine à haute dose (2 g/m²/jour) en perfusion continue en association avec la daunorubicine et le bortézomib sont décédés du SDRA au début du traitement. Cependant, dans plusieurs essais évaluant l'association du bortézomib avec la cytarabine standard et à haute dose chez les patients atteints de LAM, aucun signal de toxicité n'a été détecté, en particulier en ce qui concerne le SDRA.
Dans l'ensemble, la justification de cet essai est basée sur le besoin clinique élevé non satisfait et sur des preuves in vitro solides.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
Baden-Württemberg
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Heidelberg, Baden-Württemberg, Allemagne, 69120
- University Hospital Heidelberg, Internal Medicine V
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients avec un diagnostic confirmé de LAM selon l'OMS-2016 [27] (à l'exception de la leucémie promyélocytaire aiguë) soit une LAM de novo, soit une LAM après un syndrome myélodysplasique ou myéloprolifératif (MDS/MPD) antérieur, et une LAM liée au traitement (LAM-t) après un précédent thérapie ou radiothérapie sont éligibles soit réfractaires (A) à la chimiothérapie de première intention, soit en première rechute (B), également après greffe de cellules souches. Le statut FLT3-ITD, la cytogénétique (patients réfractaires et en rechute), en plus du statut du facteur de liaison central ainsi que du CEBPA double mutant chez les patients en rechute doivent être disponibles.
A) Réfractaire au traitement d'induction est défini par l'absence de RC, RCi (selon les critères standards) [4] après 2 cycles d'induction intensifs d'au moins 7 jours de cytarabine 100-200 mg/m² en continu ou un schéma équivalent avec la cytarabine à dose totale pas moins de 700 mg/m² par cycle et 3 jours d'une anthracycline/anthraquinone (par ex. daunorubicine, idarubicine).
B) La rechute après traitement de première intention est définie comme une rechute de LAM après RC ou RCi (selon les critères standard) après au moins un traitement intensif d'induction et de consolidation (y compris une chimiothérapie intensive et/ou une greffe de cellules hématopoïétiques).
- Statut de performance ECOG ≤ 2
- Arrêt du traitement antérieur de la LMA avant le début du traitement à l'étude (à l'exception de l'hydroxyurée ou d'un autre traitement pour contrôler l'hyperleucocytose) pendant au moins 10 jours pour les agents cytotoxiques et 5 demi-vies pour le traitement médicamenteux non cytotoxique/expérimental précédant la première dose des médicaments à l'essai
- Âge ≥ 18 ans
Grossesse et potentiel de procréation :
- Les femmes non enceintes et non allaitantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse ß-HCG sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 72 heures précédant l'enregistrement (« femmes en âge de procréer » est défini comme un femme mûre sexuellement active qui n'a pas subi d'hystérectomie ou qui a eu ses règles à un moment quelconque au cours des 24 mois consécutifs précédents).
- Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'éviter de tomber enceinte pendant le traitement.
- Les femmes en âge de procréer doivent soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit commencer des méthodes de contraception très efficaces pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement.
- Les hommes doivent utiliser un préservatif en latex lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer, même si elles ont subi une vasectomie réussie et doivent accepter d'éviter de concevoir un enfant pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin de l'étude/du traitement.
- Volonté du patient de se conformer aux exigences spécifiques du protocole et capacité de donner un consentement éclairé écrit
- Capacité du patient à comprendre le caractère et les conséquences individuelles de l'essai clinique
- Suite à la réception d'informations verbales et écrites sur l'étude, le patient doit fournir un consentement éclairé signé avant toute activité liée à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Leucémie aiguë promyélocytaire (LAM M3)
- Leucémie aiguë myéloïde précédemment traitée par gemtuzumab ozogamicine
- Hyperleucocytose (leucocytes> 30 000 / μl) au moment de l'entrée à l'étude. Ces patients doivent être traités avec de l'hydroxyurée et/ou recevoir un traitement par leucocytaphérèse conformément à la pratique courante et ne sont autorisés à participer à l'étude que lorsque le nombre de leucocytes de 30 000/μl ou moins est atteint. Si l'hydroxyurée n'est pas suffisante pour contrôler l'hyperleucocytose i.v. l'application de 100 mg de cytarabine en continu sur 24 heures peut être discutée avec l'investigateur coordinateur ou le coordinateur scientifique
- Manifestation connue du système nerveux central de la LAM
maladie cardiovasculaire non maîtrisée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :
- Antécédents d'insuffisance cardiaque Classe NYHA 3 ou 4
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 % par échocardiogramme
- Antécédents d'angine de poitrine non contrôlée ou d'infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant le dépistage
- Antécédents de bloc cardiaque du deuxième (Mobitz II) ou du troisième degré ou de toute arythmie cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
- Femme enceinte ou allaitante
- Insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
- Fonction hépatique inadéquate (ALT et AST ≥ 2 x LSN), bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN
- Cirrhose du foie connue ou antécédents de maladie veino-occlusive (MVO)
- Infection par le VIH et/ou hépatite B ou C active (hépatite B active définie par la positivité de l'Ag HBs, hépatite C active définie par une charge virale positive)
- Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie grave non associée à la leucémie
- Infection active non contrôlée
- Tumeurs malignes concomitantes autres que la LAM avec une espérance de vie estimée à moins de deux ans
- Hypersensibilité connue à la cytarabine (AraC) (hors fièvre médicamenteuse, conjonctivite ou exanthème)
- Hypersensibilité connue au bortézomib, au bore ou au mannitol
- Manifestation extramédullaire isolée de la LAM
- Patients dans les 100 jours suivant la greffe allogénique de cellules souches au moment du dépistage
- Patients atteints de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) cliniquement pertinente nécessitant l'initiation d'un traitement ou une escalade du traitement dans les 21 jours précédant le dépistage
- Patients atteints de neuropathie sévère préexistante
- Maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë
- Maladie péricardique
- Non-conformité attendue du patient
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bortézomib-Gemtuzumab Ozogamicine Traitement
un cycle de chimiothérapie combinée :
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Le bortézomib est une petite molécule dipeptidique se liant au site catalytique du protéasome 26S.
Il agit comme un inhibiteur puissant, réversible et spécifique des protéasomes et entrave ainsi la dégradation des protéines ubiquitinées.
Il a démontré une activité anti-néoplasique dans le myélome et le lymphome.
Il est approuvé et largement utilisé dans le myélome multiple à la fois pour le traitement de première intention et pour les patients en rechute.
Autres noms:
Le gemtuzumab ozogamicine est un anticorps monoclonal dirigé contre l'antigène de surface myéloïde CD33.
L'anticorps est lié à la calichéamicine qui sert d'agent cytotoxique.
Pendant des années, le gemtuzumab ozogamicine a été testé dans des essais cliniques sur la LAM.
Bien que retiré du marché américain en 2010, l'approbation de la FDA a été accordée en septembre 2018, l'approbation de l'UE en avril 2018 sur la base des résultats encourageants d'essais cliniques récents utilisant des schémas posologiques améliorés.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux RC/RCi
Délai: deux ans
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Le critère d'évaluation principal est le taux de RC/RCi (taux de réponse), défini comme la proportion de patients obtenant une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) selon les critères de l'ELN 2017 après traitement par B-GA.
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deux ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Carsten Müller-Tidow, Prof., MD, Medical Director of Internal Medicine V, University Hospital Heidelberg
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NCT-2017-0530
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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