TEAM-försök: Inriktning mot epigenetisk terapiresistens i AML med Bortezomib (TEAM)

Inklusionskriterier:

• Patienter med bekräftad diagnos av AML enligt WHO-2016 [27] (förutom akut promyelocytisk leukemi) antingen de novo AML, AML efter föregående myelodysplastiskt eller myeloproliferativt syndrom (MDS/MPD), och terapirelaterad AML (t-AML) efter tidigare cellgift terapi eller strålning är kvalificerade antingen refraktär (A) mot första linjens kemoterapi eller vid första skov (B), även efter stamcellstransplantation. FLT3-ITD-status, cytogenetik (refraktära och återfallspatienter), dessutom status för kärnbindningsfaktor samt dubbelmutant CEBPA hos återfallspatienter måste finnas tillgängliga.

A) Refraktär mot induktionsterapi definieras som ingen CR, CRi (enligt standardkriterier) [4] efter 2 intensiva induktionscykler på minst 7 dagar med cytarabin 100-200 mg/m² kontinuerligt eller en likvärdig regim med cytarabin med total dos inte mindre än 700 mg/m² per cykel och 3 dagar av en antracyklin/antrakinon (t.ex. daunorubicin, idarubicin).

B) Återfall efter förstahandsbehandling definieras som återfall av AML efter CR eller CRi (enligt standardkriterier) efter minst en intensiv induktion och konsolidering (inklusive intensiv kemoterapi och/eller hematopoetisk celltransplantation) terapi.

• ECOG-prestandastatus ≤ 2
• Avbrytande av tidigare AML-behandling innan studiebehandlingen påbörjas (förutom hydroxiurea eller annan behandling för att kontrollera hyperleukocytos) i minst 10 dagar för cytotoxiska medel och 5 halveringstider för icke-cytotoxisk/prövningsläkemedelsbehandling före den första dosen av försöksläkemedel
• Ålder ≥ 18 år

• Graviditet och barnafödande potential:

  • Icke-gravida och icke ammande kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller urin-ß-HCG-graviditetstest med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 72 timmar före registrering ("Kvinnor i fertil ålder" definieras som en sexuellt aktiv mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller som har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).
  • Kvinnliga patienter i reproduktiv ålder måste gå med på att undvika att bli gravida under behandlingen.
  • Kvinnor i fertil ålder måste antingen förbinda sig att fortsätta att avhålla sig från heterosexuellt samlag eller påbörja mycket effektiva preventivmetoder under studien och i minst 7 månader efter avslutad behandling.
  • Män måste använda latexkondom under all sexuell kontakt med kvinnor i fertil ålder, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi och måste gå med på att undvika att få ett barn under studien och fram till 6 månader efter avslutad studie/behandling.
• Patientens vilja att följa protokollspecifika krav och förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Patientens förmåga att förstå karaktären och individuella konsekvenser av kliniska prövningar
• Efter att ha mottagit muntlig och skriftlig information om studien måste patienten ge ett undertecknat informerat samtycke innan någon studierelaterad aktivitet utförs

Exklusions kriterier:

• Akut promyelocytisk leukemi (AML M3)
• Akut myeloid leukemi som tidigare behandlats med gemtuzumab ozogamicin
• Hyperleukocytos (leukocyter > 30 000/μl) vid tidpunkten för studiestart. Dessa patienter ska behandlas med hydroxiurea och/eller få leukocytaferesbehandling enligt rutinpraxis och får endast delta i studien när leukocytantal på 30 000/μl eller lägre uppnås. Om hydroxiurea inte är tillräckligt för att kontrollera hyperleukocytos i.v. applicering av 100 mg cytarabin kontinuerligt under 24 timmar kan diskuteras med den samordnande utredaren eller den vetenskapliga samordnaren
• Känd manifestation av AML i centrala nervsystemet

• okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

  • Historik av hjärtsvikt NYHA klass 3 eller 4
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % med ekokardiogram
  • Anamnes med okontrollerad angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 12 månader före screening
  • Historik av andra (Mobitz II) eller tredje gradens hjärtblock eller andra hjärtrytmrubbningar som kräver antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna)
• Gravid eller ammande kvinna
• Kroniskt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min)
• Otillräcklig leverfunktion (ALT och ASAT ≥ 2 x ULN), totalt bilirubin ≥ 1,5 x ULN
• Känd levercirros eller historia av veno-ocklusiv sjukdom (VOD)
• HIV-infektion och/eller aktiv hepatit B- eller C-infektion (aktiv hepatit B definierad av HBs Ag-positivitet, aktiv hepatit C definierad av positiv virusbelastning)
• Bevis eller historia av svår icke-leukemiassocierad blödningsdiates eller koagulopati
• Okontrollerad aktiv infektion
• Samtidiga maligniteter andra än AML med en beräknad livslängd på mindre än två år
• Känd överkänslighet mot cytarabin (AraC) (inte inklusive läkemedelsfeber, konjunktivit eller exantem)
• Känd överkänslighet mot bortezomib, bor eller mannitol
• Isolerad extramedullär manifestation av AML
• Patienter inom 100 dagar efter allogen stamcellstransplantation vid tidpunkten för screening
• Patienter med kliniskt relevant Graft-versus-Host-Disease (GvHD) som kräver initiering av behandling eller behandlingsupptrappning inom 21 dagar före screening
• Patienter med redan existerande svår neuropati
• Akut diffus infiltrativ lungsjukdom
• Perikardsjukdom
• Förväntad incompliance av patienten