继发于心脏病的肝病患者的美沙西丁呼气试验 (MBT+Fontan)

研究设计和方法 研究设计：这是一项前瞻性队列研究，研究对象为 20 名扩张型充血性心肌病患者 (10) 和一组从三级医疗中心成人先天性心脏病诊所招募的成人 Fontan (10)。 参与研究的患者将接受 3-5 年的前瞻性随访。

研究时间表：我们预计将需要大约 2 年的时间来招募要纳入本研究的患者。 患者将随访 3-5 年。

研究终点：该项目的目的是评估 Fontan 循环患者的非侵入性功能性肝功能测试，该测试可用于预后目的。

涉及的程序：

方法筛选和知情同意通过门诊肝病门诊、心力衰竭门诊和成人先天性心脏病门诊筛选和招募符合条件的患者。 PI 或研究协调员将在预约的门诊预约当天在私人房间接洽他们。

主要研究者、副研究者或有权给予同意的研究小组成员将获得知情同意。 这将使潜在受试者有足够的机会考虑是否参与，并将影响或胁迫的风险降至最低。 受试者将被告知研究的内容。 将与受试者讨论任何可预见的风险或不适。 将与受试者讨论保密保护，如果受试者在签署知情同意书或同意书之前有任何进一步的问题，或者一旦他们参加了学习。 向受试者重申，参加是自愿的，不参加不影响现在或以后的医疗。 在签署知情同意书之前，受试者将询问并回答任何和所有问题。 受试者将获得知情同意书和 HIPAA 授权书的签名副本。

MBT 测试 1³C-美沙西丁呼吸测试 (MBT) 是一种用于评估肝脏代谢功能的非侵入性测试。 BreathID® MCS 系统由 BreathID® MCS 设备和一个包含呼吸收集插管和非放射性同位素 13C-美西丁溶液的测试套件组成。 它测量和计算患者呼出气中 13CO2 和 12CO2 之间的比率。 MBT 系统的组件包括 (1MBT BreathID® MCS 单元；(2 13C-美沙西汀溶液。 将向所有参与的调查站点提供用于自动下载原始数据的专用闪存棒。 MBT 系统的所有组件将由 Exalenz Bioscience Ltd. 提供，MBT BreathID® MCS Unit Exalenz Bioscience Ltd. 开发了一种基于 13CO2 和 12CO2 气体的特定光辐射发射和吸收的分子相关光谱仪。 该设备通过连接到患者的呼吸收集插管持续感应呼出的气体并实时分析 CO2。 基于分子相关光谱法 (MCS)，BreathID® MCS 设备连续测量患者呼吸中的 13CO2 和 12CO2 浓度，并确定 13CO2/12CO2 比率。 插管不断地将呼吸样本从患者身上输送到 BreathID® MCS 设备。 根据患者的状态，插管可以是鼻插管（适用于有意识的患者），也可以使用适配器连接到 ALF-MBT 协议第 15 页 2.0 版（2015 年 11 月 19 日）保密呼吸管线（适用于插管患者）。 结果实时显示在设备屏幕上，并在测试完成后打印出来。 BreathID® MCS 设备计算相对于基线的增量 (DOB)，它可以转化为每个时间点的剂量恢复百分比 (PDR) 和累积剂量恢复百分比 (CPDR)，这些时间点源自与基线的比率差异（归一化/在整个测试过程中根据患者的体重和身高以及底物剂量进行调整）。 PDR 的最大值称为 PDRPeak。 13C-美沙西丁的代谢几乎立即开始，因为液体通过胃进入十二指肠，并在那里被吸收，没有延迟。 默认呼气收集测试时间是摄入 13C-美西汀后一小时。 光源为 13CO2 和 12CO2 放电灯。 通过使用 13CO2 和 12CO2 放电灯作为光源，光吸收将完全是由于混合气体中 13CO2 和 12CO2 的存在。 此外，通过使用 13CO2 和 12CO2 放电灯作为光源，背景辐射将大大减少，从而导致高灵敏度的吸收曲线。 这些高度敏感的吸收曲线能够检测 13CO2 和 12CO2 浓度以及 13CO2/ 12CO2 比率的非常小的变化。 BreathID® MCS 系统可以在 13CO2/12CO2 比率测量中检测到小于 1/1000 的变化。 实际的呼吸收集由设备自动完成，不依赖于操作员。 如果患者未正确连接（例如，呼吸未到达设备），BreathID® MCS 设备将提示操作员调整鼻插管。 插管将呼吸样本从患者输送到 BreathID® MCS 设备。 插管测试套件是一次性套件，由带有在线疏水过滤器（用于减少患者呼吸中的水分含量）的塑料采样管和用于连接 BreathID 的 Luer 锁连接器组成® MCS 设备。 该设备旨在适应更大范围的呼吸频率。 3.3.3 13C-美沙西汀 Exalenz Bioscience Ltd. 将提供一种即用型非放射性同位素 ¹³C-美沙西汀溶液，用于一次性口服给药（75 毫克溶于 150 毫升纯净水中），装在用塑料密封的热塑性聚酯 (PTE) 瓶中防儿童塞。 1³CMethacetin 溶液可以通过典型的口服给药。 13C-美沙西丁符合肝功能检测底物的所有条件：它是一种无毒的小分子；口服给药；被迅速吸收；并且完全由肝脏代谢。 此外，13C 可以很容易地合成到该分子的关键位置。 使用这种物质时，包括在弱势人群中，没有相关不良事件的报告，并且该化合物随着时间的推移保持稳定。 13C-美沙西丁底物是一种众所周知的诊断试剂，已在文献中进行了描述，并被世界各地的研究人员使用了 30 多年。 1³C-Methacetin 被肝脏混合功能氧化酶通过 O-去甲基化迅速吸收和代谢。 该过程由产生两种产物的肝细胞色素 P450 酶执行，对乙酰氨基酚和甲醛通过两个连续的氧化步骤转化为 13CO2。 动物毒理学测试结果和其他临床信息支持美沙西汀在人类中的安全使用。 根据小鼠和大鼠的急性毒性研究，其中给予相对较高的 LD50 值 1190 毫克/千克，成人人体呼气试验中给予的美沙西丁剂量为 75 毫克，或大约 1 毫克/千克，安全比超过 1000 - 折叠 (10)。 在全世界接受测试的 2500 多名患者中，没有关于使用这种物质的任何并发症的报告（参见 IDE 备案）。 美沙西丁的主要代谢物是对乙酰氨基酚，它在临床上具有广泛的常规用途，其剂量远高于本研究中使用的 75mg 13C-美沙西丁的口服给药剂量

基于风险的监控：为确保符合 GCP、当地法规和科学诚信，将由主办方或指定人员管理和监督该试验的监控。

底物给药要求：一旦参加试验并且满足以下标准，禁食受试者将进行呼气试验：

• 底物的口服给药：受试者应禁食固体食物至少 6 小时，并禁食口服药物至少 1 小时
• 受试者没有摄入对乙酰氨基酚相关药物（例如 泰诺）在过去 24 小时内服用（服用对乙酰氨基酚中毒 24 小时后的受试者可能包括在内）。
• 受试者已 24 小时未食用任何含咖啡因的产品。
• 受试者在过去 24 小时内未接受全身麻醉。 将在向受试者施用底物后进行呼吸收集；底物给药后无需等待期。 通过鼻插管自动收集总共 75 分钟的呼吸（基线测量最多 15 分钟，摄入美沙西丁后最多 60 分钟）。 所有测试专用设备将由 Exalenz 提供

研究可行性：临床研究部门将为拟议研究的开展提供必要的资源。 研究协调员已经在其他研究中使用呼吸 ID 机和协议进行了经验丰富的测试管理。 预计受试者将在 CRU 中花费大约 2 小时进行 MBT 测试。

研究局限性：这项研究的一个主要局限性是未知的将 MBT 与各种临床数据相关联的能力，特别是来自心导管插入术的变量，如果不可用的话。 通过心导管术测量的心输出量是肝血流量的决定因素，同样，Fontan 压可影响肝灌注。 健康的 Fontan 患者不会常规进行心导管插入术，任何使用此变量的分析都代表了对有症状和可能病情较重的亚组的选择偏倚。 鉴于难以预测这些患者的肝脏结果，在观察 FALD 患者时添加 MBT 等非侵入性测试是有好处的。