Test respiratoire à la méthacétine chez les patients atteints d'une maladie hépatique secondaire à une maladie cardiaque (MBT+Fontan)

Conception et méthodes de la recherche Conception de l'étude : Il s'agit d'une étude de cohorte pilote prospective portant sur 20 patients atteints de cardiomyopathie congestive dilatée (10) et un groupe d'adultes Fontan (10) recrutés dans une clinique de cardiopathie congénitale pour adultes dans un centre de soins tertiaires. Les patients inscrits à l'étude seront suivis de manière prospective pendant 3 à 5 ans.

Calendrier de l'étude : Nous prévoyons qu'il faudra environ 2 ans pour recruter des patients qui seront inclus dans cette étude. Le patient sera suivi 3 à 5 ans.

Critères d'évaluation de l'étude : Le but de ce projet est d'évaluer des tests hépatiques fonctionnels non invasifs chez les patients atteints de la circulation de Fontan qui peuvent être utilisés à des fins pronostiques.

PROCÉDURES IMPLIQUÉES :

Méthodes Dépistage et consentement Les patients admissibles seront dépistés et recrutés par l'intermédiaire de la clinique d'hépatologie externe, de la clinique d'insuffisance cardiaque et de la clinique de cardiopathie congénitale adulte. Ils seront approchés le jour du rendez-vous ambulatoire prévu par le PI ou un coordinateur de l'étude dans une chambre privée.

Le consentement éclairé sera obtenu par l'investigateur principal, un sous-investigateur ou un membre de l'équipe d'étude qui est autorisé à donner son consentement. Cela donnera au sujet potentiel suffisamment d'opportunités pour envisager de participer ou non et cela minimisera le risque d'influence ou de coercition. Le sujet sera informé de ce que la recherche implique. Tous les risques ou inconforts prévisibles seront discutés avec le sujet. La protection de la confidentialité sera discutée avec les sujets et le sujet recevra le(s) nom(s)/numéro(s) des personnes à contacter s'il a d'autres questions avant de signer le consentement éclairé ou une fois qu'il s'est inscrit au étudier. Il est rappelé au sujet que la participation est volontaire et que la non-participation n'affectera pas les soins médicaux présents ou futurs. Le sujet posera et aura répondu à toutes les questions avant de signer le consentement éclairé. Le sujet reçoit une copie signée des consentements éclairés et des autorisations HIPAA.

Test MBT Le test respiratoire ¹³C-méthacétine (MBT) est un test non invasif pour évaluer la fonction métabolique du foie. Le système BreathID® MCS se compose du dispositif BreathID® MCS et d'un kit de test contenant une canule de prélèvement respiratoire et une solution d'isotope non radioactif 13C-méthacétine. Il mesure et calcule le rapport entre le 13CO2 et le 12CO2 dans l'air expiré du patient. Les composants du système MBT comprennent l'unité (1MBT BreathID® MCS ; (2 solution de 13C-méthacétine. Une clé USB dédiée au téléchargement automatique des données brutes sera fournie à tous les sites d'enquête participants. Tous les composants du système MBT seront fournis par Exalenz Bioscience Ltd., L'unité MBT BreathID® MCS Exalenz Bioscience Ltd. a développé un spectromètre à corrélation moléculaire, basé sur l'émission et l'absorption de rayonnement optique spécifique par les gaz 13CO2 et 12CO2. Cet appareil détecte en continu le souffle expiré et analyse le CO2 en temps réel grâce à une canule de prélèvement respiratoire connectée au patient. Basé sur la spectrométrie de corrélation moléculaire (MCS), l'appareil BreathID® MCS mesure en continu les concentrations de 13CO2 et 12CO2 de l'haleine du patient et établit le rapport 13CO2/12CO2. La canule transporte en continu l'échantillon d'haleine du patient vers l'appareil BreathID® MCS. Selon l'état du patient, la canule peut être nasale (pour les patients conscients) ou un adaptateur peut être utilisé pour la connexion à la ligne respiratoire du protocole ALF-MBT (pour les patients intubés). Les résultats sont affichés en temps réel sur l'écran de l'appareil et sont imprimés après la fin du test. L'appareil BreathID® MCS calcule le delta par rapport à la ligne de base (DOB), qui peut être traduit en pourcentage de récupération de dose (PDR) et en pourcentage de récupération de dose cumulée (CPDR) pour chaque point temporel dérivé de la différence de rapport par rapport à la ligne de base (normalisé/ ajusté au poids et à la taille du patient ainsi qu'à la dose de substrat) tout au long du test. La valeur maximale du PDR est appelée PDRPeak. Le métabolisme de la 13C-méthacétine commence presque immédiatement puisque le liquide traverse l'estomac jusqu'au duodénum, ​​où il est absorbé, sans délai. La durée par défaut du test de prélèvement respiratoire est d'une heure après l'ingestion de 13C-méthacétine. Les sources lumineuses sont des lampes à décharge 13CO2 et 12CO2. En utilisant des lampes à décharge 13CO2 et 12CO2 comme sources lumineuses, l'absorption de lumière sera uniquement due à l'existence de 13CO2 et 12CO2 dans les mélanges gazeux. De plus, en utilisant des lampes à décharge 13CO2 et 12CO2 comme sources lumineuses, le rayonnement de fond sera considérablement réduit, ce qui conduira à des courbes d'absorption très sensibles. Ces courbes d'absorption très sensibles permettent de détecter de très faibles variations des concentrations en 13CO2 et 12CO2 et du rapport 13CO2/ 12CO2. Le système BreathID® MCS peut détecter des variations inférieures à 1/1000 dans la mesure du rapport 13CO2/12CO2. La collecte réelle de l'haleine est effectuée automatiquement par l'appareil et ne dépend pas de l'opérateur. Si le patient n'est pas connecté correctement (par exemple, le souffle n'atteint pas l'appareil), l'appareil BreathID® MCS invite l'opérateur à ajuster la canule nasale. La canule transporte l'échantillon d'haleine du patient vers le dispositif BreathID® MCS. Le kit de test de canule est un kit à usage unique et est composé d'une ligne d'échantillonnage en plastique avec un filtre hydrophobe en ligne (utilisé pour réduire la quantité d'humidité présente dans la respiration du patient) et un connecteur Luer-lock pour la connexion au BreathID ® Dispositif MCS. L'appareil est conçu pour s'adapter à une gamme étendue de fréquences respiratoires. 3.3.3 13C-Méthacétine Exalenz Bioscience Ltd. fournira une solution isotopique non radioactive ¹³C-Méthacétine prête à l'emploi pour administration orale à usage unique (75 mg dans 150 ml d'eau purifiée), distribuée dans des flacons en polyester thermoplastique (PTE) scellés avec un bouchon à l'épreuve des enfants. La solution de ¹³CMethacetin peut être administrée par voie orale typique. La 13C-méthacétine répond à toutes les qualifications d'un substrat de test de la fonction hépatique : c'est une petite molécule non toxique ; est administré par voie orale; est rapidement absorbé; et est exclusivement métabolisé par le foie. De plus, le 13C peut être facilement synthétisé à un endroit clé de cette molécule. Aucun événement indésirable associé n'a été rapporté lors de l'utilisation de cette substance, y compris dans les populations vulnérables, et le composé reste stable dans le temps. Le substrat 13C-Méthacétine est un réactif de diagnostic bien connu, décrit dans la littérature et utilisé depuis plus de 30 ans par des chercheurs du monde entier. La ¹³C-méthacétine est rapidement absorbée et métabolisée par l'oxydase hépatique à fonction mixte, via la O-déméthylation. Ce processus est réalisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450 qui produisent deux produits, l'acétaminophène et le formaldéhyde, qui sont transformés par deux étapes oxydatives successives en 13CO2. Les résultats des tests toxicologiques chez les animaux et d'autres informations cliniques soutiennent l'utilisation sûre de la méthacétine chez l'homme. Sur la base des études de toxicité aiguë chez les souris et les rats où des valeurs LD50 relativement élevées de 1190mg/kg ont été administrées, la dose de méthacétine administrée dans les tests respiratoires humains chez les adultes de 75 mg, soit environ 1mg/kg, a un rapport de sécurité supérieur à 1000 - plier (10). Il n'y a eu aucun rapport de complications avec l'utilisation de cette substance chez plus de 2500 patients testés dans le monde (voir dépôt IDE). Le principal métabolite de la méthacétine est l'acétaminophène qui a une large utilisation clinique de routine à des doses beaucoup plus élevées que la dose administrée par voie orale de 13C-méthacétine de 75 mg utilisée dans cette étude

Surveillance basée sur les risques : pour garantir la conformité aux BPC, aux réglementations locales et à l'intégrité scientifique, la surveillance de cet essai sera gérée et la surveillance retenue par le commanditaire ou la personne désignée.

Exigences pour l'administration du substrat : les sujets à jeun effectueront le test respiratoire une fois inscrits à l'essai et lorsque les critères suivants auront été remplis :

• Administration orale de substrat : le sujet doit être à jeun d'aliments solides pendant au moins 6 heures et de médicaments oraux pendant au moins 1 heure.
• Le sujet n'a pas ingéré de médicaments liés à l'acétaminophène (par ex. Tylenol) au cours des dernières 24 heures (les sujets intoxiqués au paracétamol peuvent être inclus 24 heures après l'ingestion).
• Le sujet n'a pas pris de produits contenant de la caféine pendant 24 heures.
• Le sujet n'a pas reçu d'anesthésie générale au cours des dernières 24 heures. L'exécution du Breath Collection sera effectuée après l'administration du substrat au sujet ; aucune période d'attente n'est requise une fois le substrat administré. L'haleine est recueillie automatiquement via une canule nasale pendant un total de 75 minutes (jusqu'à 15 minutes pour la mesure de base et 60 minutes après l'ingestion de méthacétine). Tous les équipements spécifiques au test seront fournis par Exalenz

Faisabilité de l'étude : L'unité de recherche clinique fournira les ressources essentielles pour la conduite de la recherche proposée. Le coordinateur de l'étude a déjà expérimenté d'autres études avec la machine Breath ID et le protocole sera nécessaire pour l'administration du test. Les sujets doivent passer environ 2 heures dans le CRU pour l'administration du test MBT.

Limitations de l'étude : Une limitation majeure de cette étude est la capacité inconnue à corréler le MBT avec diverses données cliniques, en particulier les variables dérivées du cathétérisme cardiaque, si elles ne sont pas disponibles. Le débit cardiaque, qui est mesuré par cathétérisme cardiaque, est un déterminant du débit sanguin hépatique et de même, la pression de Fontan peut influencer la perfusion hépatique. Les cathétérismes cardiaques ne sont pas systématiquement effectués chez les patients sains de Fontan et toute analyse utilisant cette variable représente un biais de sélection vers un sous-groupe symptomatique et potentiellement plus malade. Il est intéressant d'ajouter un test non invasif comme le MBT lorsqu'on examine les patients FALD, étant donné la difficulté de prédire les résultats hépatiques chez ces patients.