Methacetin pustetest hos pasienter med leversykdom sekundært til hjertesykdom (MBT+Fontan)

Forskningsdesign og metodestudiedesign: Dette er en prospektiv pilotkohortstudie på 20 pasienter med dilatert kongestiv kardiomyopati (10) og en gruppe voksne Fontan (10) rekruttert fra en voksen medfødt hjertesykdomsklinikk i et tertiærsenter. Pasienter som er registrert i studien vil bli fulgt prospektivt i 3-5 år.

Studietidslinjer: Vi regner med at det vil ta ca. 2 år å rekruttere pasienter som skal inkluderes i denne studien. Pasienten vil følges 3-5 år.

Studiens endepunkter: Målet med dette prosjektet er å vurdere ikke-invasive funksjonelle levertester hos pasienter med Fontan-sirkulasjonen som kan brukes til prognostiske formål.

INVOLVERT PROSEDYRER:

Metoder Screening og samtykke Kvalifiserte pasienter vil bli screenet og rekruttert gjennom den polikliniske hepatologiske klinikken, hjertesviktklinikken og klinikken for medfødt hjertesykdom for voksne. De vil bli kontaktet dagen for den planlagte polikliniske avtalen av PI eller en studiekoordinator i et privat rom.

Informert samtykke vil bli innhentet av hovedetterforskeren, en underetterforsker eller et medlem av studieteamet som er autorisert til å gi samtykke. Dette vil gi det potensielle forsøkspersonen tilstrekkelig mulighet til å vurdere om han vil delta eller ikke, og dette vil minimere risikoen for påvirkning eller tvang. Observanden vil bli informert om hva forskningen innebærer. Eventuelle forutsigbare risikoer eller ubehag vil bli diskutert med faget. Beskyttelse av konfidensialitet vil bli diskutert med emner, i tillegg til at emnet vil bli gitt navn/antall på personer de kan kontakte dersom de har ytterligere spørsmål før de signerer informert eller samtykke eller når de har registrert seg i studere. Det gjentas til fagpersonen at deltakelse er frivillig og det å ikke delta vil ikke påvirke nåværende eller fremtidig medisinsk behandling. Emnet vil stille og ha besvart alle spørsmål før han signerer det informerte samtykket. Emnet får en signert kopi av informerte samtykke(r) og HIPAA-autorisasjon(er).

MBT-testing ¹³C-Methacetin Breath Test (MBT) er en ikke-invasiv test for å vurdere leverens metabolske funksjon. BreathID® MCS-systemet består av BreathID® MCS-enheten og et testsett som inneholder en pusteoppsamlingskanyle og en ikke-radioaktiv isotop 13C-Methacetin-løsning. Den måler og beregner forholdet mellom 13CO2 og 12CO2 i pasientens utånding. Komponentene i MBT-systemet inkluderer (1MBT BreathID® MCS-enhet; (2 13C-metacetin-løsning. En dedikert flash-minnepinne for automatisk nedlasting av rådata vil bli gitt til alle deltakende etterforskningssider. Alle komponenter i MBT-systemet vil bli levert av Exalenz Bioscience Ltd., MBT BreathID® MCS-enheten Exalenz Bioscience Ltd. har utviklet et molekylært korrelasjonsspektrometer, basert på spesifikk optisk strålingsutslipp og absorpsjon av 13CO2- og 12CO2-gasser. Denne enheten registrerer kontinuerlig utånding og analyserer CO2 i sanntid gjennom en pusteoppsamlingskanyle koblet til pasienten. Basert på molekylær korrelasjonsspektrometri (MCS), måler BreathID® MCS-enheten kontinuerlig 13CO2- og 12CO2-konsentrasjoner fra pasientens pust og etablerer 13CO2/12CO2-forholdet. Kanylen transporterer kontinuerlig pusteprøven fra pasienten til BreathID® MCS-enheten. Avhengig av statusen til pasienten, kan kanylen være nasal (for bevisste pasienter) eller en adapter kan brukes for tilkobling til ALF-MBT Protocol Page 15 Versjon 2.0 (19Nov2015) Confidential respirasjonslinje (for intuberte pasienter). Resultatene vises i sanntid på enhetens skjerm og skrives ut etter at testen er fullført. BreathID® MCS-enheten beregner delta over baseline (DOB), som kan oversettes til prosent dosegjenvinning (PDR) og kumulativ prosent dosegjenvinning (CPDR) for hvert tidspunkt utledet fra forholdsforskjellen sammenlignet med baseline (normalisert/ justert til pasientens kroppsvekt og høyde samt substratdose) gjennom hele testen. Den maksimale verdien av PDR kalles PDReak. 13C-metacetinmetabolismen begynner nesten umiddelbart siden væske passerer gjennom magen til tolvfingertarmen, hvor den absorberes, uten forsinkelse. Standard utåndingsprøvetid er én time etter inntak av 13C-metacetin. Lyskildene er 13CO2 og 12CO2 utladningslamper. Ved å bruke 13CO2 og 12CO2 utladningslamper som lyskilder, vil lysabsorpsjonen utelukkende skyldes eksistensen av 13CO2 og 12CO2 i gassblandingene. Videre, ved å bruke 13CO2 og 12CO2 utladningslamper som lyskilder, vil bakgrunnsstrålingen reduseres betydelig, noe som fører til svært følsomme absorpsjonskurver. Disse svært følsomme absorpsjonskurvene muliggjør deteksjon av svært små variasjoner i 13CO2- og 12CO2-konsentrasjoner og 13CO2/12CO2-forholdet. BreathID® MCS-systemet kan oppdage variasjoner på mindre enn 1/1000 i 13CO2/12CO2-forholdsmålingen. Selve pusteoppsamlingen gjøres automatisk av enheten og er ikke operatøravhengig. Hvis pasienten ikke er riktig tilkoblet (f.eks. pusten når ikke enheten), vil BreathID® MCS-enheten be operatøren om å justere nesekanylen. Kanylen transporterer pusteprøven fra pasienten til BreathID® MCS-enheten. Kanyletestsettet er et engangssett og består av en prøvetakingsslange av plast med et in-line hydrofobt filter (brukes for å redusere mengden fuktighet som er tilstede fra pasientens pust) og en Luer-lock-kobling for tilkobling til BreathID ® MCS-enhet. Enheten er designet for å imøtekomme et utvidet spekter av respirasjonsfrekvenser. 3.3.3 13C-Methacetin Exalenz Bioscience Ltd. vil levere en klar til bruk, ikke-radioaktiv isotop ¹³C-Metacetin-løsning for oral administrering for engangsbruk (75 mg i 150 ml renset vann), dispensert i termoplastiske polyester (PTE) flasker forseglet med en plastikk barnesikret stopper. ¹³CMetacetin-løsningen kan administreres via vanlig oral. 13C-Metacetin oppfyller alle kvalifikasjonene for et leverfunksjonstestsubstrat: det er et ikke-toksisk lite molekyl; administreres oralt; absorberes raskt; og metaboliseres utelukkende av leveren. Videre kan 13C enkelt syntetiseres til et nøkkelsted i dette molekylet. Ingen relaterte bivirkninger er rapportert ved bruk av dette stoffet, inkludert i sårbare populasjoner, og forbindelsen forblir stabil over tid. 13C-Methacetin-substratet er et velkjent diagnostisk reagens som har blitt beskrevet i litteraturen og brukt i over 30 år av forskere over hele verden. ¹³C-Metacetin absorberes raskt og metaboliseres av oksidase med blandet leverfunksjon via O-demetylering. Denne prosessen utføres av hepatiske cytokrom P450-enzymer som produserer to produkter, acetaminophen og formaldehyd, som omdannes gjennom to påfølgende oksidative trinn til 13CO2. Toksikologiske testresultater på dyr og annen klinisk informasjon støtter sikker bruk av Methacetin hos mennesker. Basert på de akutte toksisitetsstudiene på mus og rotter der relativt høye LD50-verdier på 1190 mg/kg ble administrert, har Methacetin-dosen administrert i humane pustetester på voksne på 75 mg, eller ca. 1 mg/kg, et sikkerhetsforhold på over 1000 - brett (10). Det har ikke vært rapportert om noen komplikasjoner ved bruk av dette stoffet hos over 2500 pasienter testet over hele verden (se IDE-arkivering). Hovedmetabolitten til Methacetin er acetaminophen som har bred rutinemessig klinisk bruk ved mye høyere doser enn oralt administrert dose 13C-Metacetin på 75 mg brukt i denne studien

Risikobasert overvåking: For å sikre samsvar med GCP, lokale forskrifter og vitenskapelig integritet, vil overvåking av denne utprøvingen bli administrert og tilsynet beholdes av sponsoren eller den utpekte.

Krav for administrering av underlag: Fastende forsøkspersoner vil utføre pustetesten når de er registrert i forsøket og når følgende kriterier er oppfylt:

• Oral administrering av substrat: Forsøkspersonen skal faste fra fast føde i minimum 6 timer og fra orale medisiner i minimum 1 time
• Personen har ikke inntatt acetaminophen-relaterte medisiner (f. Tylenol) innen de siste 24 timene (pasienter med paracetamolforgiftning kan inkluderes 24 timer etter inntak).
• Forsøkspersonen har ikke hatt noen produkter som inneholder koffein på 24 timer.
• Forsøkspersonen har ikke fått generell anestesi det siste døgnet. Utførelse av Breath Collection vil bli utført etter at substratet er administrert til forsøkspersonen; ingen ventetid er nødvendig når substratet er administrert. Pusten samles opp automatisk via en nesekanyle i totalt 75 minutter (opptil 15 minutter for baseline-måling og 60 minutter etter inntak av Methacetin). Alt testspesifikt utstyr vil bli levert av Exalenz

Studiegjennomførbarhet: Den kliniske forskningsenheten vil gi viktige ressurser for gjennomføringen av den foreslåtte forskningen. Studiekoordinator som allerede har erfaring fra andre studier med Breath ID-maskinen og protokollen vil være nødvendig for administrasjon av testen. Forsøkspersonene forventes å tilbringe ca. 2 timer i CRU for administrering av MBT-test.

Studiebegrensninger: En hovedbegrensning for denne studien er den ukjente evnen til å korrelere MBT med ulike kliniske data, spesielt variabler avledet fra hjertekateterisering, hvis ikke tilgjengelig. Hjertevolum, som måles ved hjertekateterisering, er en bestemmende faktor for leverblodstrømmen, og på samme måte kan Fontan-trykket påvirke leverperfusjonen. Hjertekateteriseringer utføres ikke rutinemessig hos friske Fontan-pasienter, og enhver analyse som bruker denne variabelen representerer en seleksjonsskjevhet mot en symptomatisk og potensielt sykere undergruppe. Det er fordelaktig å legge til en ikke-invasiv test som MBT når man ser på FALD-pasienter, gitt vanskelighetene med å forutsi leverutfall hos disse pasientene.