Methacetin udåndingstest hos patienter med leversygdom sekundær til hjertesygdom (MBT+Fontan)

Forskningsdesign og -metoder Studiedesign: Dette er et prospektivt pilotkohortestudie med 20 patienter med dilateret kongestiv kardiomyopati (10) og en gruppe voksne Fontan (10) rekrutteret fra en voksen medfødt hjertesygdomsklinik på et tertiært plejecenter. Patienter indskrevet i undersøgelsen vil blive fulgt prospektivt i 3-5 år.

Tidslinjer for undersøgelse: Vi forventer, at det vil tage cirka 2 år at rekruttere patienter, der skal inkluderes i denne undersøgelse. Patienten følges 3-5 år.

Studiets endepunkter: Formålet med dette projekt er at vurdere en ikke-invasiv funktionel levertest hos patienter med Fontan-kredsløbet, som kan bruges til prognostiske formål.

PROCEDURER INDLEVEREDE:

Metoder Screening og samtykke Kvalificerede patienter vil blive screenet og rekrutteret gennem ambulant hepatologisk klinik, hjertesvigtsklinik og klinikken for medfødt hjertesygdom for voksne. De vil blive kontaktet dagen for den planlagte ambulante aftale af PI eller en studiekoordinator i et privat rum.

Informeret samtykke vil blive indhentet af den primære investigator, en sub-investigator eller et medlem af undersøgelsesteamet, som er autoriseret til at give samtykke. Dette vil give det potentielle forsøgsperson tilstrækkelig mulighed for at overveje, om han vil deltage eller ej, og dette vil minimere risikoen for påvirkning eller tvang. Forsøgspersonen vil blive informeret om, hvad forskningen går ud på. Eventuelle forudsigelige risici eller ubehag vil blive drøftet med emnet. Beskyttelsen af ​​fortrolighed vil blive drøftet med emner, ligesom emnet vil blive givet navn(e)/antal(e) på personer, de skal kontakte, hvis de har yderligere spørgsmål, før de underskriver det informerede eller samtykke, eller når de har tilmeldt sig undersøgelse. Det gentages over for emnet, at deltagelse er frivillig, og manglende deltagelse vil ikke påvirke nuværende eller fremtidig lægebehandling. Forsøgspersonen vil stille og have besvaret alle spørgsmål, inden han underskriver det informerede samtykke. Emnet får en underskrevet kopi af de informerede samtykke(r) og HIPAA-godkendelse(r).

MBT-test ¹³C-Methacetin Breath Test (MBT) er en ikke-invasiv test til vurdering af leverens metaboliske funktion. BreathID® MCS-systemet består af BreathID® MCS-enheden og et testkit, der indeholder en åndedrætsopsamlingskanyle og en ikke-radioaktiv isotop 13C-Methacetin-opløsning. Den måler og beregner forholdet mellem 13CO2 og 12CO2 i patientens udåndede åndedræt. Komponenterne i MBT-systemet inkluderer (1MBT BreathID® MCS-enhed; (2 13C-Methacetin-opløsning. En dedikeret flash-memory stick til automatisk download af rådata vil blive leveret til alle deltagende efterforskningssteder. Alle komponenter i MBT-systemet vil blive leveret af Exalenz Bioscience Ltd., MBT BreathID® MCS-enheden Exalenz Bioscience Ltd. har udviklet et molekylært korrelationsspektrometer, baseret på specifik optisk strålingsemission og absorption af 13CO2- og 12CO2-gasser. Denne enhed registrerer kontinuerligt udåndet åndedræt og analyserer CO2 i realtid gennem en åndedrætsopsamlingskanyle forbundet til patienten. Baseret på Molecular Correlation Spectrometry (MCS), måler BreathID® MCS-enheden kontinuerligt 13CO2- og 12CO2-koncentrationer fra patientens åndedræt og etablerer 13CO2/12CO2-forholdet. Kanylen transporterer kontinuerligt udåndingsprøven fra patienten til BreathID® MCS-enheden. Afhængigt af patientens status kan kanylen være nasal (til bevidste patienter), eller en adapter kan bruges til tilslutning til ALF-MBT Protocol Page 15 Version 2.0 (19.Nov.2015) Fortrolig åndedrætsslange (til intuberede patienter). Resultaterne vises i realtid på enhedens skærm og udskrives efter afslutningen af ​​testen. BreathID® MCS-enheden beregner delta over baseline (DOB), som kan oversættes til den procentvise dosisgenvinding (PDR) og den kumulative procentvise dosisgenvinding (CPDR) for hvert tidspunkt afledt af forholdsforskellen sammenlignet med baseline (normaliseret/ justeret til patientens kropsvægt og højde samt substratdosis) under hele testforløbet. Den maksimale værdi af PDR kaldes PDRPeak. 13C-Methacetin-metabolismen begynder næsten øjeblikkeligt, da væske passerer gennem maven til tolvfingertarmen, hvor den absorberes uden forsinkelse. Standardudåndingsprøvetiden er en time efter indtagelse af 13C-Methacetin. Lyskilderne er 13CO2 og 12CO2 afladningslamper. Ved at bruge 13CO2 og 12CO2 afladningslamper som lyskilder, vil lysabsorptionen udelukkende skyldes eksistensen af ​​13CO2 og 12CO2 i gasblandingerne. Ved at bruge 13CO2- og 12CO2-afladningslamper som lyskilder vil baggrundsstråling desuden blive væsentligt reduceret, hvilket fører til meget følsomme absorptionskurver. Disse meget følsomme absorptionskurver muliggør detektion af meget små variationer i 13CO2- og 12CO2-koncentrationer og 13CO2/12CO2-forholdet. BreathID® MCS-systemet kan registrere variationer på mindre end 1/1000 i 13CO2/12CO2-forholdsmålingen. Selve åndedrætsopsamlingen udføres automatisk af enheden og er ikke afhængig af operatøren. Hvis patienten ikke er tilsluttet korrekt (f.eks. når åndedrættet ikke enheden), vil BreathID® MCS-enheden bede operatøren om at justere næsekanylen. Kanylen transporterer udåndingsprøven fra patienten til BreathID® MCS-enheden. Kanyletestsættet er et engangssæt og består af en plastikprøveslange med et in-line hydrofobisk filter (bruges til at reducere mængden af ​​fugt tilstede fra patientens åndedræt) og et Luer-lock stik til tilslutning til BreathID ® MCS-enhed. Enheden er designet til at imødekomme en udvidet række af respirationsfrekvenser. 3.3.3 13C-Methacetin Exalenz Bioscience Ltd. vil levere en klar til brug, ikke-radioaktiv isotop ¹³C-Methacetin-opløsning til oral administration til engangsbrug (75 mg i 150 ml renset vand), dispenseret i termoplastiske polyester (PTE) flasker forseglet med en plastik børnesikret prop. ¹³CMethacetin-opløsningen kan indgives via typisk oral. 13C-Methacetin opfylder alle kvalifikationerne for et leverfunktionstestsubstrat: det er et ikke-toksisk lille molekyle; indgives oralt; absorberes hurtigt; og metaboliseres udelukkende af leveren. Ydermere kan 13C nemt syntetiseres til et nøglested i dette molekyle. Der er ikke rapporteret relaterede bivirkninger ved brug af dette stof, herunder i sårbare populationer, og stoffet forbliver stabilt over tid. 13C-Methacetin-substratet er et velkendt diagnostisk reagens, der er blevet beskrevet i litteraturen og brugt i over 30 år af forskere verden over. ¹³C-Methacetin absorberes hurtigt og metaboliseres af den blandede leveroxidase via O-demethylering. Denne proces udføres af hepatiske cytochrom P450-enzymer, der producerer to produkter, acetaminophen og formaldehyd, som gennem to på hinanden følgende oxidative trin omdannes til 13CO2. Toksikologiske testresultater på dyr og anden klinisk information understøtter sikker brug af Methacetin hos mennesker. Baseret på de akutte toksicitetsundersøgelser hos mus og rotter, hvor der blev administreret relativt høje LD50-værdier på 1190 mg/kg, har Methacetin-dosis administreret i humane udåndingstest hos voksne på 75 mg eller ca. 1 mg/kg et sikkerhedsforhold på over 1000 - fold (10). Der har ikke været rapporter om nogen komplikationer ved brugen af ​​dette stof hos over 2500 patienter, der er testet over hele verden (se IDE-arkivering). Methacetins hovedmetabolit er acetaminophen, som har bred rutinemæssig klinisk anvendelse ved meget højere doser end oralt administreret dosis af 13C-Methacetin på 75 mg brugt i denne undersøgelse

Risikobaseret overvågning: For at sikre overholdelse af GCP, lokale regler og videnskabelig integritet, vil overvågningen af ​​dette forsøg blive administreret, og tilsynet bevares af sponsoren eller den udpegede.

Krav til administration af substrat: Fastende forsøgspersoner vil udføre udåndingsprøven, når de er tilmeldt forsøget, og når følgende kriterier er opfyldt:

• Oral administration af substrat: Forsøgspersonen skal faste fra fast føde i minimum 6 timer og fra oral medicin i minimum 1 time
• Personen har ikke indtaget acetaminophen-relateret medicin (f. Tylenol) inden for de seneste 24 timer (personer med acetaminophenforgiftning kan inkluderes 24 timer efter indtagelse).
• Forsøgspersonen har ikke haft produkter, der indeholder koffein i 24 timer.
• Forsøgspersonen har ikke modtaget generel anæstesi inden for de sidste 24 timer. Udførelse af åndedrætsopsamlingen vil blive udført, efter at substratet er administreret til forsøgspersonen; ingen ventetid er nødvendig, når substratet er blevet administreret. Åndedrættet opsamles automatisk via en næsekanyle i i alt 75 minutter (op til 15 minutter til baseline-måling og 60 minutter efter indtagelse af Methacetin). Alt testspecifikt udstyr vil blive leveret af Exalenz

Undersøgelsesgennemførlighed: Den kliniske forskningsenhed vil stille væsentlige ressourcer til rådighed for udførelsen af ​​den foreslåede forskning. Studiekoordinator, der allerede har erfaring fra andre undersøgelser med Breath ID-maskinen og protokol, vil være påkrævet til administration af testen. Forsøgspersoner forventes at tilbringe ca. 2 timer i CRU'en til administration af MBT-test.

Studiets begrænsninger: En væsentlig begrænsning for denne undersøgelse er den ukendte evne til at korrelere MBT med forskellige kliniske data, specifikt variabler afledt af hjertekateterisering, hvis de ikke er tilgængelige. Hjertevolumen, som måles ved hjertekateterisering, er en bestemmende faktor for leverens blodgennemstrømning, og på samme måde kan Fontan-trykket påvirke leverperfusionen. Hjertekateteriseringer udføres ikke rutinemæssigt hos raske Fontan-patienter, og enhver analyse, der anvender denne variabel, repræsenterer en selektionsbias mod en symptomatisk og potentielt mere syg undergruppe. Det er fordelagtigt at tilføje en ikke-invasiv test som MBT, når man ser på FALD-patienter, i betragtning af vanskeligheden ved at forudsige leverudfald hos disse patienter.