Метацетиновый дыхательный тест у пациентов с заболеваниями печени, вторичными по отношению к сердечным заболеваниям (MBT+Fontan)

Дизайн и методы исследования Дизайн исследования: Это проспективное пилотное когортное исследование с участием 20 пациентов с дилатационной застойной кардиомиопатией (10) и группы взрослых Фонтана (10), набранных из клиники врожденных пороков сердца для взрослых в центре третичной медицинской помощи. Пациенты, включенные в исследование, будут наблюдаться проспективно в течение 3-5 лет.

Сроки исследования: мы ожидаем, что для набора пациентов, которые будут включены в это исследование, потребуется около 2 лет. Пациент будет сопровождаться 3-5 лет.

Конечные точки исследования. Целью данного проекта является оценка неинвазивных функциональных печеночных тестов у пациентов с кровообращением Фонтена, которые можно использовать в прогностических целях.

ПРОЦЕДУРЫ:

Методы Скрининг и согласие Подходящие пациенты будут проходить скрининг и набор в амбулаторную гепатологическую клинику, клинику сердечной недостаточности и клинику врожденных пороков сердца для взрослых. В день запланированного амбулаторного приема к ним приедет PI или координатор исследования в отдельной комнате.

Информированное согласие будет получено главным исследователем, вспомогательным исследователем или членом исследовательской группы, уполномоченным давать согласие. Это даст потенциальному субъекту достаточную возможность подумать, участвовать или нет, и сведет к минимуму риск влияния или принуждения. Субъект будет проинформирован о том, что влечет за собой исследование. Любые предсказуемые риски или неудобства будут обсуждаться с субъектом. Защита конфиденциальности будет обсуждаться с субъектами, а субъекту будет сообщено имя (имена) / количество (имена) лиц, с которыми можно связаться, если у них возникнут какие-либо дополнительные вопросы до подписания информированного или согласия или после того, как они зарегистрировались в изучение. Субъекту повторяется, что участие является добровольным и неучастие не повлияет на текущее или будущее медицинское обслуживание. Субъект будет задавать и отвечать на все вопросы до подписания информированного согласия. Субъекту выдается подписанная копия информированного(ых) согласия(й) и разрешения(й) HIPAA.

МБТ-тест Дыхательный тест с ¹³С-метацетином (МБТ) — это неинвазивный тест для оценки метаболической функции печени. Система BreathID® MCS состоит из устройства BreathID® MCS и тестового набора, содержащего канюлю для сбора выдыхаемого воздуха и раствор нерадиоактивного изотопа 13C-метацетин. Он измеряет и вычисляет соотношение между 13CO2 и 12CO2 в выдыхаемом воздухе пациента. Компоненты системы MBT включают (1 MBT BreathID® MCS; (2 раствора 13C-метацетина. Всем участвующим исследовательским центрам будет предоставлена ​​специальная карта флэш-памяти для автоматической загрузки необработанных данных. Все компоненты системы MBT будут предоставлены Exalenz Bioscience Ltd., MBT BreathID® MCS Unit Exalenz Bioscience Ltd. разработала молекулярный корреляционный спектрометр, основанный на специфическом испускании и поглощении оптического излучения газами 13CO2 и 12CO2. Это устройство непрерывно воспринимает выдыхаемый воздух и анализирует CO2 в режиме реального времени через канюлю для сбора выдыхаемого воздуха, подключенную к пациенту. На основе молекулярно-корреляционной спектрометрии (MCS) устройство BreathID® MCS непрерывно измеряет концентрации 13CO2 и 12CO2 в выдыхаемом воздухе пациента и устанавливает соотношение 13CO2/12CO2. Канюля непрерывно транспортирует образец дыхания от пациента к устройству BreathID® MCS. В зависимости от состояния пациента канюля может быть назальной (для пациентов в сознании) или может использоваться адаптер для подключения к конфиденциальной дыхательной линии протокола ALF-MBT (для интубированных пациентов). Результаты отображаются в режиме реального времени на экране устройства и распечатываются после завершения теста. Устройство BreathID® MCS вычисляет дельту по сравнению с исходным уровнем (DOB), которая может быть преобразована в процент восстановления дозы (PDR) и кумулятивный процент восстановления дозы (CPDR) для каждой временной точки, полученный из разницы соотношения по сравнению с исходным уровнем (нормализованный/ с поправкой на массу тела и рост пациента, а также дозу субстрата) на протяжении всего теста. Максимальное значение PDR называется PDR Peak. Метаболизм 13С-метацетина начинается почти сразу, так как жидкость проходит через желудок в двенадцатиперстную кишку, где она без задержки всасывается. Время теста на сбор дыхания по умолчанию составляет один час после приема 13C-метацетина. Источниками света являются газоразрядные лампы 13СО2 и 12СО2. При использовании газоразрядных ламп 13СО2 и 12СО2 в качестве источников света поглощение света будет происходить исключительно за счет присутствия в газовых смесях 13СО2 и 12СО2. Кроме того, при использовании газоразрядных ламп 13CO2 и 12CO2 в качестве источников света фоновое излучение будет существенно снижено, что приведет к высокочувствительным кривым поглощения. Эти высокочувствительные кривые поглощения позволяют обнаруживать очень небольшие изменения концентраций 13CO2 и 12CO2, а также отношения 13CO2/12CO2. Система BreathID® MCS может обнаруживать отклонения менее 1/1000 при измерении соотношения 13CO2/12CO2. Фактический сбор дыхания выполняется устройством автоматически и не зависит от оператора. Если пациент не подключен должным образом (например, дыхание не достигает устройства), устройство BreathID® MCS предложит оператору отрегулировать назальную канюлю. Канюля транспортирует образец дыхания от пациента к устройству BreathID® MCS. Набор для тестирования канюли является одноразовым набором и состоит из пластиковой линии для отбора проб с встроенным гидрофобным фильтром (используется для уменьшения количества влаги, присутствующей в дыхании пациента) и разъемом с замком Люэра для подключения к BreathID. ® Устройство MCS. Устройство предназначено для работы в расширенном диапазоне частот дыхания. 3.3.3 13C-метацетин Exalenz Bioscience Ltd. поставит готовый к использованию раствор нерадиоактивного изотопа ¹³C-метацетина для одноразового перорального применения (75 мг в 150 мл очищенной воды), расфасованный во флаконы из термопластичного полиэстера (PTE), закрытые пластиковой крышкой. стопор с защитой от детей. Раствор ¹³CMethacetin можно вводить обычным пероральным путем. 13C-метацетин отвечает всем требованиям для субстрата для тестирования функции печени: это нетоксичная малая молекула; вводят перорально; быстро впитывается; и метаболизируется исключительно в печени. Кроме того, 13C можно легко синтезировать в ключевом месте этой молекулы. Не сообщалось о побочных эффектах при использовании этого вещества, в том числе у уязвимых групп населения, и соединение остается стабильным с течением времени. Субстрат 13C-метацетин является хорошо известным диагностическим реагентом, который описан в литературе и используется исследователями по всему миру более 30 лет. ¹³C-метацетин быстро всасывается и метаболизируется печеночной оксидазой смешанной функции посредством O-деметилирования. Этот процесс осуществляется печеночными ферментами цитохрома Р450, которые производят два продукта: ацетаминофен и формальдегид, который в ходе двух последовательных окислительных стадий превращается в 13CO2. Результаты токсикологических испытаний на животных и другая клиническая информация подтверждают безопасное использование метацетина у людей. Основываясь на исследованиях острой токсичности на мышах и крысах, которым вводили относительно высокие значения LD50, равные 1190 мг/кг, доза метацетина, вводимая в дыхательных тестах у взрослых людей в дозе 75 мг или примерно 1 мг/кг, имеет коэффициент безопасности, превышающий 1000. - складка (10). Сообщений о каких-либо осложнениях при использовании этого вещества у более чем 2500 пациентов, протестированных по всему миру, не поступало (см. документацию IDE). Основным метаболитом метацетина является ацетаминофен, который имеет широкое рутинное клиническое применение в гораздо более высоких дозах, чем пероральная доза 13C-метацетина 75 мг, используемая в этом исследовании.

Мониторинг на основе рисков: для обеспечения соблюдения GCP, местных правил и научной достоверности мониторинг этого испытания будет осуществляться под контролем спонсора или назначенного им лица.

Требования для введения субстрата: Субъекты натощак будут выполнять дыхательный тест после регистрации в испытании и при соблюдении следующих критериев:

• Пероральное введение субстрата: субъект должен воздерживаться от твердой пищи не менее 6 часов и от пероральных лекарств не менее 1 часа.
• Субъект не принимал лекарства, связанные с ацетаминофеном (например, тайленол) в течение последних 24 часов (субъекты с интоксикацией ацетаминофеном могут быть включены через 24 часа после приема внутрь).
• Субъект не употреблял никаких продуктов, содержащих кофеин, в течение 24 часов.
• Субъект не подвергался общей анестезии в течение последних 24 часов. Выполнение сбора дыхания будет выполняться после того, как субстрат будет введен субъекту; после введения субстрата период ожидания не требуется. Дыхание собирается автоматически через назальную канюлю в течение 75 минут (до 15 минут для исходного измерения и 60 минут после приема метацетина). Все специальное оборудование для испытаний будет поставлено компанией Exalenz.

Осуществимость исследования: Группа клинических исследований предоставит необходимые ресурсы для проведения предлагаемого исследования. Для проведения теста потребуется координатор исследования, уже имеющий опыт других исследований с использованием аппарата для идентификации дыхания, и протокол. Ожидается, что субъекты проведут около 2 часов в CRU для проведения теста MBT.

Ограничения исследования: Одним из основных ограничений этого исследования является неизвестная возможность корреляции МПО с различными клиническими данными, особенно с переменными, полученными при катетеризации сердца, если они недоступны. Сердечный выброс, который измеряется с помощью катетеризации сердца, является определяющим фактором печеночного кровотока, и аналогичным образом давление Фонтена может влиять на печеночную перфузию. Катетеризация сердца обычно не проводится у здоровых пациентов с болезнью Фонтена, и любой анализ с использованием этой переменной представляет собой смещение выбора в сторону симптоматической и потенциально более тяжелой подгруппы. Есть смысл добавить неинвазивный тест, такой как MBT, при обследовании пациентов с FALD, учитывая сложность прогнозирования исхода заболевания печени у этих пациентов.