Methacetin utandningstest hos patienter med leversjukdom sekundärt till hjärtsjukdom (MBT+Fontan)

Forskningsdesign och metoder Studiedesign: Detta är en prospektiv pilotkohortstudie på 20 patienter med dilaterad kongestiv kardiomyopati (10) och en grupp vuxna Fontan (10) rekryterade från en vuxenklinik för medfödda hjärtsjukdomar på ett tertiärvårdscenter. Patienter som ingår i studien kommer att följas prospektivt under 3-5 år.

Studiens tidslinjer: Vi räknar med att det kommer att ta cirka 2 år att rekrytera patienter som ska inkluderas i denna studie. Patienten kommer att följas 3-5 år.

Studiens slutpunkter: Syftet med detta projekt är att utvärdera ett icke-invasivt funktionellt levertest hos patienter med Fontan-cirkulationen som kan användas för prognostiska ändamål.

INGÅRDE PROCEDURER:

Metoder Screening och samtycke Berättigade patienter kommer att screenas och rekryteras genom polikliniken för hepatologi, hjärtsviktskliniken och kliniken för medfödda hjärtsjukdomar för vuxna. De kommer att kontaktas dagen för det planerade polikliniska mötet av PI eller en studiekoordinator i ett privat rum.

Informerat samtycke kommer att erhållas av huvudutredaren, en underutredare eller en medlem av studiegruppen som är behörig att ge samtycke. Detta kommer att ge den potentiella försökspersonen tillräckliga möjligheter att överväga om han vill delta eller inte och detta kommer att minimera risken för påverkan eller tvång. Försökspersonen kommer att informeras om vad forskningen innebär. Eventuella förutsebara risker eller obehag kommer att diskuteras med försökspersonen. Skyddet av konfidentialitet kommer att diskuteras med försökspersoner, och ämnet kommer att ges namn/antal personer att kontakta om de har några ytterligare frågor innan de undertecknar det informerade eller samtycket eller när de har registrerat sig i studie. Det upprepas till ämnet att deltagandet är frivilligt och att inte delta kommer inte att påverka nuvarande eller framtida sjukvård. Försökspersonen kommer att fråga och ha besvarat alla frågor innan han undertecknar det informerade samtycket. Försökspersonen får en undertecknad kopia av de informerade samtyckena och HIPAA-tillstånden.

MBT-testning ¹³C-Methacetin Breath Test (MBT) är ett icke-invasivt test för att bedöma leverns metaboliska funktion. BreathID® MCS-systemet består av BreathID® MCS-enheten och ett testkit som innehåller en andningsuppsamlingskanyl och en icke-radioaktiv isotop 13C-metacetinlösning. Den mäter och beräknar förhållandet mellan 13CO2 och 12CO2 i patientens utandning. Komponenterna i MBT-systemet inkluderar (1MBT BreathID® MCS-enhet; (2 13C-metacetinlösning. Ett dedikerat flashminne för automatisk nedladdning av rådata kommer att tillhandahållas till alla deltagande undersökningswebbplatser. Alla komponenter i MBT-systemet kommer att tillhandahållas av Exalenz Bioscience Ltd., MBT BreathID® MCS-enheten Exalenz Bioscience Ltd. har utvecklat en molekylär korrelationsspektrometer, baserad på specifik optisk strålningsemission och absorption av 13CO2- och 12CO2-gaser. Denna enhet känner kontinuerligt av utandningsandning och analyserar CO2 i realtid genom en andningsuppsamlingskanyl ansluten till patienten. Baserat på molekylär korrelationsspektrometri (MCS), mäter BreathID® MCS-enheten kontinuerligt 13CO2- och 12CO2-koncentrationer från patientens andetag och fastställer förhållandet 13CO2/12CO2. Kanylen transporterar kontinuerligt utandningsprovet från patienten till BreathID® MCS-enheten. Beroende på patientens status kan kanylen vara nasal (för patienter vid medvetande) eller så kan en adapter användas för anslutning till ALF-MBT-protokollet (för intuberade patienter). Resultaten visas i realtid på enhetens skärm och skrivs ut efter att testet är klart. BreathID® MCS-enheten beräknar delta över baslinjen (DOB), som kan översättas till procentuell dosåtervinning (PDR) och den kumulativa procentuella dosåtervinningen (CPDR) för varje tidpunkt som härleds från förhållandet skillnaden jämfört med baslinjen (normaliserad/ anpassas till patientens kroppsvikt och längd samt substratdos) under hela testförloppet. Det maximala värdet för PDR kallas PDRPeak. 13C-metacetinmetabolismen börjar nästan omedelbart eftersom vätska utan dröjsmål passerar genom magen till tolvfingertarmen, där den absorberas. Standardtesttiden för utandningsprov är en timme efter intag av 13C-metacetin. Ljuskällorna är 13CO2 och 12CO2 urladdningslampor. Genom att använda 13CO2 och 12CO2 urladdningslampor som ljuskällor kommer ljusabsorptionen enbart att bero på förekomsten av 13CO2 och 12CO2 i gasblandningarna. Dessutom, genom att använda 13CO2 och 12CO2 urladdningslampor som ljuskällor, kommer bakgrundsstrålningen att reduceras avsevärt, vilket leder till mycket känsliga absorptionskurvor. Dessa mycket känsliga absorptionskurvor möjliggör detektering av mycket små variationer i 13CO2- och 12CO2-koncentrationer och förhållandet 13CO2/12CO2. BreathID® MCS-systemet kan upptäcka variationer på mindre än 1/1000 i mätningen av förhållandet 13CO2/12CO2. Själva andningsuppsamlingen görs automatiskt av enheten och är inte operatörsberoende. Om patienten inte är korrekt ansluten (t.ex. andningen inte når enheten), kommer BreathID® MCS-enheten att uppmana operatören att justera näskanylen. Kanylen transporterar utandningsprovet från patienten till BreathID® MCS-enheten. Kanyltestsatsen är en engångssats och består av en plastprovtagningsslang med ett in-line hydrofobt filter (används för att minska mängden fukt från patientens andetag) och en Luer-lock-kontakt för anslutning till BreathID ® MCS-enhet. Enheten är utformad för att klara ett utökat spektrum av andningsfrekvenser. 3.3.3 13C-Methacetin Exalenz Bioscience Ltd. kommer att leverera en färdig att använda, icke-radioaktiv isotop ¹³C-Methacetin-lösning för oral administrering för engångsbruk (75 mg i 150 ml renat vatten), dispenserad i termoplastiska polyester (PTE)-flaskor förseglade med en plast barnsäker propp. ¹³CMetacetinlösningen kan administreras via typisk oral. 13C-metacetin uppfyller alla kvalifikationer för ett leverfunktionstestsubstrat: det är en icke-toxisk liten molekyl; administreras oralt; absorberas snabbt; och metaboliseras uteslutande av levern. Dessutom kan 13C enkelt syntetiseras till en nyckelplats inom denna molekyl. Inga relaterade biverkningar har rapporterats vid användning av denna substans, inklusive i känsliga populationer, och substansen förblir stabil över tiden. 13C-Methacetin-substratet är ett välkänt diagnostiskt reagens som har beskrivits i litteraturen och använts i över 30 år av forskare runt om i världen. ¹³C-metacetin absorberas snabbt och metaboliseras av leveroxidaset med blandad funktion, via O-demetylering. Denna process utförs av hepatiska cytokrom P450-enzymer som producerar två produkter, paracetamol och formaldehyd, som omvandlas genom två på varandra följande oxidativa steg till 13CO2. Toxikologiska testresultat på djur och annan klinisk information stödjer säker användning av Methacetin hos människor. Baserat på de akuta toxicitetsstudierna på möss och råttor där relativt höga LD50-värden på 1190 mg/kg administrerades, har Methacetindosen som administrerats i humana utandningsprov på vuxna på 75 mg, eller cirka 1 mg/kg, ett säkerhetsförhållande på över 1000 - vik (10). Det har inte förekommit några rapporter om några komplikationer med användningen av denna substans hos över 2500 patienter som testats över hela världen (se IDE-ansökan). Den huvudsakliga metaboliten av metacetin är paracetamol som har bred rutinmässig klinisk användning vid mycket högre doser än oralt administrerad dos av 13C-metacetin på 75 mg som används i denna studie

Riskbaserad övervakning: För att säkerställa överensstämmelse med GCP, lokala föreskrifter och vetenskaplig integritet, kommer övervakningen av denna studie att hanteras och övervakningen bevaras av sponsorn eller utsedda.

Krav för administrering av substrat: Fastande försökspersoner kommer att utföra utandningstestet när de har registrerats i försöket och när följande kriterier har uppfyllts:

• Oral administrering av substrat: Patienten ska fasta från fast föda i minst 6 timmar och från orala mediciner i minst 1 timme
• Personen har inte intagit acetaminophen-relaterade mediciner (t. Tylenol) inom de senaste 24 timmarna (personer med paracetamolförgiftning kan inkluderas 24 timmar efter intag).
• Försökspersonen har inte haft några produkter som innehåller koffein på 24 timmar.
• Försökspersonen har inte fått generell anestesi under de senaste 24 timmarna. Utförande av andningsuppsamlingen kommer att utföras efter att substratet administrerats till patienten; ingen väntetid krävs när substratet har administrerats. Andningen samlas upp automatiskt via en näskanyl i totalt 75 minuter (upp till 15 minuter för baslinjemätning och 60 minuter efter intag av Methacetin). All testspecifik utrustning kommer att levereras av Exalenz

Studiens genomförbarhet: Enheten för klinisk forskning kommer att tillhandahålla viktiga resurser för genomförandet av den föreslagna forskningen. Studiekoordinator som redan har erfarenhet från andra studier med Breath ID-maskinen och protokoll kommer att krävas för administrering av testet. Försökspersoner förväntas tillbringa cirka 2 timmar i CRU för administrering av MBT-test.

Studiens begränsningar: En stor begränsning för denna studie är den okända förmågan att korrelera MBT med olika kliniska data, särskilt variabler som härrör från hjärtkateterisering, om de inte är tillgängliga. Hjärtminutvolym, som mäts genom hjärtkateterisering, är en avgörande faktor för leverns blodflöde och likaså kan Fontan-trycket påverka leverperfusionen. Hjärtkateteriseringar utförs inte rutinmässigt hos friska Fontan-patienter och varje analys som använder denna variabel representerar en selektionsbias mot en symptomatisk och potentiellt sjukare undergrupp. Det är fördelaktigt att lägga till ett icke-invasivt test som MBT när man tittar på FALD-patienter, med tanke på svårigheten att förutsäga leverutfallet hos dessa patienter.