Metacetinový dechový test u pacientů s onemocněním jater sekundárním k onemocnění srdce (MBT+Fontan)

Design výzkumu a metody Design studie: Toto je prospektivní pilotní kohortová studie u 20 pacientů s dilatační městnavou kardiomyopatií (10) a skupiny dospělých Fontanových (10) rekrutovaných z kliniky pro vrozené srdeční choroby pro dospělé v centru terciární péče. Pacienti zařazení do studie budou prospektivně sledováni po dobu 3-5 let.

Harmonogram studie: Předpokládáme, že nábor pacientů, kteří mají být zahrnuti do této studie, bude trvat přibližně 2 roky. Pacient bude sledován 3-5 let.

Cíle studie: Cílem tohoto projektu je vyhodnotit neinvazivní funkční jaterní testy u pacientů s Fontanovou cirkulací, které mohou být použity pro prognostické účely.

POSTUPY, KTERÉ SOUVISEJÍ:

Metody Screening a souhlas Způsobilí pacienti budou vyšetřováni a náborováni prostřednictvím ambulantní hepatologické kliniky, kliniky srdečního selhání a kliniky pro vrozené srdeční choroby dospělých. V den plánované ambulantní návštěvy je osloví PI nebo studijní koordinátor v soukromé místnosti.

Informovaný souhlas získá hlavní zkoušející, dílčí zkoušející nebo člen studijního týmu, který je oprávněn udělit souhlas. To poskytne potenciálnímu subjektu dostatečnou příležitost zvážit, zda se zúčastní nebo ne, a minimalizuje to riziko ovlivnění nebo nátlaku. Subjekt bude informován o tom, co výzkum obnáší. Jakákoli předvídatelná rizika nebo nepohodlí budou prodiskutována se subjektem. Ochrana důvěrnosti bude prodiskutována se subjekty a subjektu budou přidělena jména/čísla osob, na které se může obrátit v případě jakýchkoli dalších dotazů před podpisem informovaného nebo souhlasu nebo jakmile se zaregistrují do studie. Subjektu se opakuje, že účast je dobrovolná a neúčast neovlivní současnou ani budoucí lékařskou péči. Před podpisem informovaného souhlasu se subjekt zeptá a zodpověděl všechny otázky. Subjekt dostane podepsanou kopii informovaného souhlasu (souhlasů) a autorizace HIPAA.

MBT test ¹³C-methacetinový dechový test (MBT) je neinvazivní test pro hodnocení jaterní metabolické funkce. Systém BreathID® MCS se skládá ze zařízení BreathID® MCS a testovací sady obsahující kanylu pro odběr dechu a roztok neradioaktivního izotopu 13C-methacetinu. Měří a vypočítává poměr mezi 13CO2 a 12CO2 ve vydechovaném dechu pacienta. Mezi komponenty systému MBT patří (1MBT BreathID® MCS jednotka; (2 13C-methacetinový roztok. Všem zúčastněným investigativním webům bude poskytnuta vyhrazená flash paměťová karta pro automatické stahování nezpracovaných dat. Všechny komponenty systému MBT poskytne Exalenz Bioscience Ltd., MBT BreathID® MCS Unit Exalenz Bioscience Ltd. vyvinula molekulární korelační spektrometr, založený na specifické emisi optického záření a absorpci plyny 13CO2 a 12CO2. Toto zařízení nepřetržitě snímá vydechovaný dech a analyzuje CO2 v reálném čase prostřednictvím kanyly pro sběr dechu připojené k pacientovi. Na základě molekulární korelační spektrometrie (MCS) přístroj BreathID® MCS nepřetržitě měří koncentrace 13CO2 a 12CO2 z dechu pacienta a stanoví poměr 13CO2/12CO2. Kanyla nepřetržitě transportuje vzorek dechu od pacienta do zařízení BreathID® MCS. V závislosti na stavu pacienta může být kanyla nosní (pro pacienty při vědomí) nebo lze použít adaptér pro připojení k dýchací lince protokolu ALF-MBT (pro intubované pacienty). Výsledky se zobrazují v reálném čase na obrazovce zařízení a jsou vytištěny po dokončení testu. Zařízení BreathID® MCS vypočítává delta nad základní linií (DOB), kterou lze převést na procento obnovení dávky (PDR) a kumulativní procento obnovení dávky (CPDR) pro každý časový bod odvozené z rozdílu poměru ve srovnání s výchozí hodnotou (normalizované/ přizpůsobené tělesné hmotnosti a výšce pacienta a také dávce substrátu) v průběhu testu. Maximální hodnota PDR se nazývá PDRPeak. Metabolismus 13C-methacetinu začíná téměř okamžitě, protože tekutina prochází žaludkem do dvanáctníku, kde se bez prodlení vstřebá. Výchozí doba testu odběru dechu je jedna hodina po požití 13C-methacetinu. Světelnými zdroji jsou výbojky 13CO2 a 12CO2. Při použití výbojek 13CO2 a 12CO2 jako světelných zdrojů bude absorpce světla způsobena výhradně přítomností 13CO2 a 12CO2 ve směsích plynů. Navíc použitím výbojek 13CO2 a 12CO2 jako světelných zdrojů se podstatně sníží vyzařování pozadí, což povede k vysoce citlivým absorpčním křivkám. Tyto vysoce citlivé absorpční křivky umožňují detekci velmi malých změn koncentrací 13CO2 a 12CO2 a poměru 13CO2/12CO2. Systém BreathID® MCS dokáže detekovat odchylky menší než 1/1000 v měření poměru 13CO2/12CO2. Vlastní odběr dechu je automaticky prováděn zařízením a není závislý na obsluze. Pokud pacient není správně připojen (např. dech nedosáhne zařízení), zařízení BreathID® MCS vyzve obsluhu, aby upravila nosní kanylu. Kanyla transportuje vzorek dechu od pacienta do zařízení BreathID® MCS. Testovací souprava kanyly je souprava na jedno použití a skládá se z plastové vzorkovací hadičky s in-line hydrofobním filtrem (používá se ke snížení množství vlhkosti přítomné z dechu pacienta) a konektoru Luer-lock pro připojení k BreathID. ® zařízení MCS. Zařízení je navrženo tak, aby vyhovovalo rozšířenému rozsahu dechových frekvencí. 3.3.3 Společnost 13C-Methacetin Exalenz Bioscience Ltd. dodá neradioaktivní izotopový 13C-methacetinový roztok připravený k použití pro jednorázové perorální podání (75 mg ve 150 ml čištěné vody), dávkovaný v lahvích z termoplastického polyesteru (PTE) uzavřených plastem dětská bezpečnostní zátka. Roztok 13CMethacetinu lze podávat typicky perorálně. 13C-methacetin splňuje všechny předpoklady pro testovací substrát jaterních funkcí: je to netoxická malá molekula; se podává orálně; rychle se vstřebává; a je výhradně metabolizován játry. Kromě toho lze 13C snadno syntetizovat na klíčové místo v této molekule. Při používání této látky nebyly hlášeny žádné související nežádoucí účinky, a to ani u zranitelných populací, a sloučenina zůstává v průběhu času stabilní. Substrát 13C-methacetin je dobře známé diagnostické činidlo, které bylo popsáno v literatuře a používáno více než 30 let výzkumníky na celém světě. ¹3C-methacetin je rychle absorbován a metabolizován jaterní oxidázou se smíšenou funkcí prostřednictvím O-demethylace. Tento proces provádějí enzymy jaterního cytochromu P450, které produkují dva produkty, acetaminofen a formaldehyd, který je transformován dvěma po sobě jdoucími oxidačními kroky na 13CO2. Výsledky toxikologického testování na zvířatech a další klinické informace podporují bezpečné použití metacetinu u lidí. Na základě studií akutní toxicity u myší a potkanů, kterým byly podávány relativně vysoké hodnoty LD50 1190 mg/kg, má dávka metacetinu podaná v lidských dechových testech u dospělých 75 mg nebo přibližně 1 mg/kg bezpečnostní poměr vyšší než 1 000 - složit (10). Nebyly hlášeny žádné komplikace při užívání této látky u více než 2500 pacientů testovaných po celém světě (viz IDE podání). Hlavním metabolitem methacetinu je acetaminofen, který má široké rutinní klinické použití v mnohem vyšších dávkách než perorálně podávaná dávka 13C-methacetinu 75 mg použitá v této studii

Monitorování založené na rizicích: Aby bylo zajištěno dodržování GCP, místních předpisů a vědecké integrity, bude monitorování této studie řízeno a dohled nad ním zůstane sponzor nebo pověřená osoba.

Požadavky na podávání substrátu: Subjekty nalačno provedou dechovou zkoušku po zařazení do studie a po splnění následujících kritérií:

• Orální podávání substrátu: Subjekt by měl být nalačno od pevné stravy po dobu minimálně 6 hodin a od perorálních léků po dobu minimálně 1 hodiny
• Subjekt nepožil léky související s acetaminofenem (např. Tylenol) během posledních 24 hodin (jedinci s intoxikací acetaminofenem mohou být zařazeni 24 hodin po požití).
• Subjekt neměl po dobu 24 hodin žádné produkty obsahující kofein.
• Subjekt nedostal celkovou anestezii za posledních 24 hodin. Provedení odběru dechu bude provedeno po podání substrátu subjektu; po podání substrátu není nutná žádná čekací doba. Dech se shromažďuje automaticky pomocí nosní kanyly po dobu celkem 75 minut (až 15 minut pro základní měření a 60 minut po požití metacetinu). Veškeré vybavení specifické pro test dodá Exalenz

Proveditelnost studie: Oddělení klinického výzkumu poskytne nezbytné zdroje pro provádění navrhovaného výzkumu. Pro administraci testu bude vyžadován koordinátor studie již zkušený z jiných studií s přístrojem Breath ID a protokolem. Očekává se, že subjekty stráví v CRU přibližně 2 hodiny administrací MBT testu.

Omezení studie: Jedním z hlavních omezení této studie je neznámá schopnost korelovat MBT s různými klinickými údaji, konkrétně proměnnými odvozenými ze srdeční katetrizace, pokud nejsou k dispozici. Srdeční výdej, který se měří srdeční katetrizací, je určující pro průtok krve játry a podobně může Fontanův tlak ovlivnit jaterní perfuzi. Srdeční katetrizace se u zdravých pacientů s Fontanovou rutinou neprovádějí a jakákoli analýza využívající tuto proměnnou představuje selekční zkreslení směrem k symptomatické a potenciálně nemocnější podskupině. Při sledování pacientů s FALD je výhodné přidat neinvazivní test, jako je MBT, vzhledem k tomu, že je u těchto pacientů obtížné předpovědět výsledek jater.