Methacetin-Atemtest bei Patienten mit Lebererkrankung als Folge einer Herzerkrankung (MBT+Fontan)

Forschungsdesign und Methoden Studiendesign: Dies ist eine prospektive Pilot-Kohortenstudie mit 20 Patienten mit dilatativer kongestiver Kardiomyopathie (10) und einer Gruppe von erwachsenen Fontan (10), die aus einer Klinik für angeborene Herzfehler bei Erwachsenen in einem Zentrum der Tertiärversorgung rekrutiert wurden. Die in die Studie aufgenommenen Patienten werden prospektiv über einen Zeitraum von 3-5 Jahren nachbeobachtet.

Studienzeitpläne: Wir gehen davon aus, dass es ungefähr 2 Jahre dauern wird, Patienten zu rekrutieren, die in diese Studie aufgenommen werden sollen. Der Patient wird 3-5 Jahre lang beobachtet.

Studienendpunkte: Das Ziel dieses Projekts ist die Bewertung eines nicht-invasiven funktionellen Lebertests bei Patienten mit Fontan-Kreislauf, der für prognostische Zwecke verwendet werden kann.

VERFAHREN:

Methoden Screening und Zustimmung Geeignete Patienten werden durch die Ambulanz für Hepatologie, die Klinik für Herzinsuffizienz und die Klinik für angeborene Herzfehler bei Erwachsenen gescreent und rekrutiert. Sie werden am Tag des geplanten ambulanten Termins vom PI oder einem Studienkoordinator in einem privaten Raum angesprochen.

Die Einwilligung nach Aufklärung wird vom Hauptprüfer, einem Unterprüfer oder einem Mitglied des Studienteams eingeholt, das zur Erteilung der Einwilligung befugt ist. Dies gibt der potenziellen Versuchsperson ausreichend Gelegenheit zu überlegen, ob sie teilnehmen soll oder nicht, und dies minimiert das Risiko einer Beeinflussung oder Nötigung. Der Proband wird darüber informiert, was die Forschung beinhaltet. Alle vorhersehbaren Risiken oder Unannehmlichkeiten werden mit dem Probanden besprochen. Der Schutz der Vertraulichkeit wird mit den Probanden besprochen, und der Proband erhält die Namen/Nummer(n) der Personen, an die er sich wenden kann, falls er weitere Fragen hat, bevor er die Aufklärung oder Einwilligung unterschreibt oder nachdem er sich in das eingeschrieben hat lernen. Es wird noch einmal darauf hingewiesen, dass die Teilnahme freiwillig ist und die Nichtteilnahme die gegenwärtige oder zukünftige medizinische Versorgung nicht beeinträchtigt. Das Subjekt wird alle Fragen stellen und beantwortet haben, bevor es die Einverständniserklärung unterzeichnet. Der Proband erhält eine unterzeichnete Kopie der Einverständniserklärung(en) und der HIPAA-Autorisierung(en).

MBT-Test Der ¹³C-Methacetin-Atemtest (MBT) ist ein nicht-invasiver Test zur Beurteilung der Stoffwechselfunktion der Leber. Das BreathID® MCS-System besteht aus dem BreathID® MCS-Gerät und einem Testkit, das eine Atemsammelkanüle und eine nicht radioaktive Isotopen-13C-Methacetin-Lösung enthält. Es misst und berechnet das Verhältnis zwischen 13CO2 und 12CO2 in der Ausatemluft des Patienten. Die Komponenten des MBT-Systems umfassen die (1 MBT BreathID® MCS-Einheit; (2 13C-Methacetin-Lösung. Allen teilnehmenden Untersuchungsstandorten wird ein dedizierter Flash-Speicherstick für den automatischen Download der Rohdaten zur Verfügung gestellt. Alle Komponenten des MBT-Systems werden von Exalenz Bioscience Ltd. bereitgestellt. Die MBT BreathID® MCS-Einheit Exalenz Bioscience Ltd. hat ein molekulares Korrelationsspektrometer entwickelt, das auf spezifischer optischer Strahlungsemission und -absorption durch 13CO2- und 12CO2-Gase basiert. Dieses Gerät misst kontinuierlich die ausgeatmete Luft und analysiert CO2 in Echtzeit über eine Atemsammelkanüle, die mit dem Patienten verbunden ist. Basierend auf der Molekularkorrelationsspektrometrie (MCS) misst das BreathID® MCS-Gerät kontinuierlich die 13CO2- und 12CO2-Konzentrationen aus der Atemluft des Patienten und ermittelt das 13CO2/12CO2-Verhältnis. Die Kanüle transportiert kontinuierlich die Atemprobe vom Patienten zum BreathID® MCS-Gerät. Je nach Status des Patienten kann die Kanüle nasal sein (für wache Patienten) oder es kann ein Adapter zum Anschluss an die vertrauliche Beatmungsleitung des ALF-MBT-Protokolls (für intubierte Patienten) verwendet werden. Die Ergebnisse werden in Echtzeit auf dem Gerätebildschirm angezeigt und nach Abschluss des Tests ausgedruckt. Das BreathID® MCS-Gerät berechnet das Delta über dem Ausgangswert (DOB), das in die prozentuale Dosiswiederherstellung (PDR) und die kumulative prozentuale Dosiswiederherstellung (CPDR) für jeden Zeitpunkt übersetzt werden kann, abgeleitet aus der Verhältnisdifferenz im Vergleich zum Ausgangswert (normalisiert/ angepasst an das Körpergewicht und die Körpergröße des Patienten sowie die Substratdosis) während des gesamten Testverlaufs. Der Maximalwert des PDR wird PDRPeak genannt. Der 13C-Methacetin-Stoffwechsel beginnt fast sofort, da Flüssigkeit ohne Verzögerung durch den Magen in den Zwölffingerdarm gelangt, wo sie resorbiert wird. Die Standardtestzeit für die Atementnahme beträgt eine Stunde nach der Einnahme von 13C-Methacetin. Die Lichtquellen sind 13CO2- und 12CO2-Entladungslampen. Durch die Verwendung von 13CO2- und 12CO2-Entladungslampen als Lichtquellen erfolgt die Lichtabsorption ausschließlich aufgrund des Vorhandenseins von 13CO2 und 12CO2 in den Gasmischungen. Darüber hinaus wird durch die Verwendung von 13CO2- und 12CO2-Entladungslampen als Lichtquelle die Hintergrundstrahlung erheblich reduziert, was zu hochempfindlichen Absorptionskurven führt. Diese hochempfindlichen Absorptionskurven ermöglichen den Nachweis sehr kleiner Schwankungen der 13CO2- und 12CO2-Konzentrationen und des 13CO2/ 12CO2-Verhältnisses. Das BreathID® MCS-System kann Abweichungen von weniger als 1/1000 bei der Messung des 13CO2/12CO2-Verhältnisses erkennen. Die eigentliche Atementnahme erfolgt automatisch durch das Gerät und ist nicht bedienerabhängig. Wenn der Patient nicht richtig angeschlossen ist (z. B. der Atem das Gerät nicht erreicht), fordert das BreathID® MCS-Gerät den Bediener auf, die Nasenkanüle anzupassen. Die Kanüle transportiert die Atemprobe vom Patienten zum BreathID® MCS-Gerät. Das Kanülen-Testkit ist ein Einweg-Kit und besteht aus einem Kunststoff-Probenahmeschlauch mit einem hydrophoben Inline-Filter (der verwendet wird, um die Menge an Feuchtigkeit aus dem Atem des Patienten zu reduzieren) und einem Luer-Lock-Anschluss zum Anschluss an das BreathID ® MCS-Gerät. Das Gerät ist für einen erweiterten Bereich von Atemfrequenzen ausgelegt. 3.3.3 13C-Methacetin Exalenz Bioscience Ltd. liefert eine gebrauchsfertige, nicht-radioaktive Isotopen-¹³C-Methacetin-Lösung zur einmaligen oralen Verabreichung (75 mg in 150 ml gereinigtem Wasser), die in mit Kunststoff verschlossenen Flaschen aus thermoplastischem Polyester (PTE) abgegeben wird kindergesicherter Verschluss. Die ¹³CMethacetin-Lösung kann über eine typische orale Verabreichung verabreicht werden. 13C-Methacetin erfüllt alle Voraussetzungen für ein Substrat für Leberfunktionstests: es ist ein ungiftiges kleines Molekül; wird oral verabreicht; wird schnell resorbiert; und wird ausschließlich von der Leber verstoffwechselt. Darüber hinaus kann 13C leicht an einer Schlüsselstelle innerhalb dieses Moleküls synthetisiert werden. Bei der Verwendung dieser Substanz wurden keine damit verbundenen unerwünschten Ereignisse gemeldet, auch nicht in gefährdeten Bevölkerungsgruppen, und die Verbindung bleibt im Laufe der Zeit stabil. Das 13C-Methacetin-Substrat ist ein bekanntes diagnostisches Reagenz, das in der Literatur beschrieben und seit über 30 Jahren von Forschern auf der ganzen Welt verwendet wird. ¹³C-Methacetin wird von der hepatischen Mischfunktions-Oxidase über O-Demethylierung schnell absorbiert und metabolisiert. Dieser Prozess wird von hepatischen Cytochrom-P450-Enzymen durchgeführt, die zwei Produkte produzieren, Acetaminophen und Formaldehyd, die durch zwei aufeinanderfolgende oxidative Schritte in 13CO2 umgewandelt werden. Toxikologische Testergebnisse bei Tieren und andere klinische Informationen unterstützen die sichere Anwendung von Methacetin beim Menschen. Basierend auf den akuten Toxizitätsstudien an Mäusen und Ratten, bei denen relativ hohe LD50-Werte von 1190 mg/kg verabreicht wurden, hat die in menschlichen Atemtests bei Erwachsenen verabreichte Methacetin-Dosis von 75 mg oder ungefähr 1 mg/kg ein Sicherheitsverhältnis von über 1000 - Falten (10). Es gab keine Berichte über irgendwelche Komplikationen bei der Verwendung dieser Substanz bei über 2500 getesteten Patienten weltweit (siehe IDE-Einreichung). Der Hauptmetabolit von Methacetin ist Paracetamol, das eine breite routinemäßige klinische Anwendung in viel höheren Dosen als der oral verabreichten Dosis von 13C-Methacetin von 75 mg hat, die in dieser Studie verwendet wurde

Risikobasierte Überwachung: Um die Einhaltung von GCP, lokalen Vorschriften und wissenschaftlicher Integrität sicherzustellen, wird die Überwachung dieser Studie vom Sponsor oder Beauftragten verwaltet und beaufsichtigt.

Anforderungen für die Verabreichung des Substrats: Nüchterne Probanden führen den Atemtest durch, sobald sie in die Studie aufgenommen wurden und wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Orale Verabreichung des Substrats: Das Subjekt sollte mindestens 6 Stunden lang von fester Nahrung und mindestens 1 Stunde lang von oralen Medikamenten nüchtern sein
• Das Subjekt hat keine Medikamente im Zusammenhang mit Paracetamol eingenommen (z. Tylenol) innerhalb der letzten 24 Stunden (Personen mit Paracetamol-Intoxikation können 24 Stunden nach der Einnahme aufgenommen werden).
• Das Subjekt hat seit 24 Stunden keine koffeinhaltigen Produkte zu sich genommen.
• Das Subjekt hat in den letzten 24 Stunden keine Vollnarkose erhalten. Die Durchführung der Atmungssammlung wird durchgeführt, nachdem das Substrat dem Subjekt verabreicht wurde; Nach Verabreichung des Substrats ist keine Wartezeit erforderlich. Der Atem wird automatisch über eine Nasenkanüle für insgesamt 75 Minuten gesammelt (bis zu 15 Minuten für die Ausgangsmessung und 60 Minuten nach Einnahme von Methacetin). Alle testspezifischen Geräte werden von Exalenz geliefert

Durchführbarkeit der Studie: Die Clinical Research Unit wird wesentliche Ressourcen für die Durchführung der vorgeschlagenen Forschung bereitstellen. Für die Durchführung des Tests ist ein Studienkoordinator erforderlich, der bereits Erfahrung aus anderen Studien mit dem Breath ID-Gerät und dem Protokoll hat. Es wird erwartet, dass die Probanden ungefähr 2 Stunden in der CRU für die Durchführung des MBT-Tests verbringen.

Einschränkungen der Studie: Eine wesentliche Einschränkung dieser Studie ist die unbekannte Fähigkeit, MBT mit verschiedenen klinischen Daten zu korrelieren, insbesondere mit Variablen, die aus der Herzkatheterisierung stammen, falls diese nicht verfügbar sind. Das Herzzeitvolumen, das durch Herzkatheterisierung gemessen wird, ist eine Determinante des hepatischen Blutflusses, und ebenso kann der Fontan-Druck die hepatische Perfusion beeinflussen. Herzkatheteruntersuchungen werden bei gesunden Fontan-Patienten nicht routinemäßig durchgeführt, und jede Analyse, die diese Variable verwendet, stellt eine Selektionsverzerrung in Richtung einer symptomatischen und potenziell kränkeren Untergruppe dar. Es ist sinnvoll, bei der Betrachtung von FALD-Patienten einen nicht-invasiven Test wie MBT hinzuzufügen, da es schwierig ist, das Leberergebnis bei diesen Patienten vorherzusagen.