Metacetynowy test oddechowy u pacjentów z chorobą wątroby wtórną do choroby serca (MBT+Fontan)

Projekt badania i metody Projekt badania: Jest to prospektywne pilotażowe badanie kohortowe z udziałem 20 pacjentów z kardiomiopatią zastoinową rozstrzeniową (10) i grupą dorosłych Fontan (10) rekrutowanych z kliniki wrodzonych wad serca dla dorosłych w ośrodku opieki trzeciego stopnia. Pacjenci włączeni do badania będą obserwowani prospektywnie przez 3-5 lat.

Ramy czasowe badania: Przewidujemy, że rekrutacja pacjentów, którzy mają zostać włączeni do tego badania, zajmie około 2 lat. Pacjent będzie obserwowany przez 3-5 lat.

Punkty końcowe badania: Celem tego projektu jest ocena nieinwazyjnych testów czynnościowych wątroby u pacjentów z krążeniem Fontana, które mogą być wykorzystane w celach prognostycznych.

WYKORZYSTYWANE PROCEDURY:

Metody Badanie przesiewowe i zgoda Kwalifikujący się pacjenci będą badani i rekrutowani przez ambulatoryjną Klinikę Hepatologii, Klinikę Niewydolności Serca oraz Klinikę Wrodzonych Wad Serca u Dorosłych. W dniu planowanej wizyty ambulatoryjnej podejdzie do nich PI lub koordynator badania w pokoju prywatnym.

Świadomą zgodę uzyska główny badacz, badacz pomocniczy lub członek zespołu badawczego upoważniony do wyrażenia zgody. Zapewni to potencjalnemu podmiotowi wystarczającą możliwość rozważenia, czy wziąć udział, czy też nie, a to zminimalizuje ryzyko wpływu lub przymusu. Osoba badana zostanie poinformowana o tym, na czym polega badanie. Wszelkie możliwe do przewidzenia ryzyko lub dyskomfort zostaną omówione z pacjentem. Ochrona poufności zostanie omówiona z podmiotami, a podmiot otrzyma imię (imiona)/numer(y) osób, z którymi należy się kontaktować w przypadku jakichkolwiek dalszych pytań przed podpisaniem poinformowanego lub zgody lub po zarejestrowaniu się w badanie. Uczestnikowi przypomina się, że uczestnictwo jest dobrowolne i brak uczestnictwa nie wpłynie na obecną ani przyszłą opiekę medyczną. Pacjent zada i odpowie na wszystkie pytania przed podpisaniem świadomej zgody. Uczestnik otrzymuje podpisaną kopię świadomej zgody i autoryzacji HIPAA.

Test MBT Test oddechowy ¹³C-metacetyny (MBT) jest nieinwazyjnym testem służącym do oceny funkcji metabolicznych wątroby. System BreathID® MCS składa się z urządzenia BreathID® MCS i zestawu testowego zawierającego kaniulę do pobierania oddechu oraz nieradioaktywny roztwór izotopu 13C-metacetyny. Mierzy i oblicza stosunek między 13CO2 a 12CO2 w wydychanym powietrzu pacjenta. Składniki systemu MBT obejmują (jednostka 1MBT BreathID® MCS; (2 roztwór 13C-Methacetin. Dedykowana pamięć flash do automatycznego pobierania nieprzetworzonych danych zostanie dostarczona do wszystkich uczestniczących ośrodków badawczych. Wszystkie komponenty systemu MBT zostaną dostarczone przez Exalenz Bioscience Ltd. Jednostka MBT BreathID® MCS Firma Exalenz Bioscience Ltd. opracowała spektrometr korelacji molekularnej, oparty na specyficznej emisji i absorpcji promieniowania optycznego przez gazy 13CO2 i 12CO2. To urządzenie stale wykrywa wydychany oddech i analizuje CO2 w czasie rzeczywistym przez kaniulę do zbierania oddechu podłączoną do pacjenta. W oparciu o spektrometrię korelacji molekularnej (MCS), urządzenie BreathID® MCS w sposób ciągły mierzy stężenia 13CO2 i 12CO2 w oddechu pacjenta i ustala stosunek 13CO2/12CO2. Kaniula w sposób ciągły transportuje próbkę oddechu od pacjenta do urządzenia BreathID® MCS. W zależności od stanu pacjenta, kaniula może być nosowa (dla pacjentów przytomnych) lub adapter może być użyty do podłączenia do linii oddechowej ALF-MBT Poufna (dla pacjentów zaintubowanych). Wyniki wyświetlane są w czasie rzeczywistym na ekranie urządzenia oraz drukowane po zakończeniu badania. Urządzenie BreathID® MCS oblicza deltę w stosunku do linii bazowej (DOB), co można przełożyć na procentowy odzysk dawki (PDR) i skumulowany procentowy odzysk dawki (CPDR) dla każdego punktu czasowego wyprowadzonego z różnicy stosunku w porównaniu z linią bazową (znormalizowany/ dostosowana do masy ciała i wzrostu pacjenta oraz dawki substratu) przez cały czas trwania testu. Maksymalna wartość PDR nazywana jest PDRPeak. Metabolizm 13C-metacetyny rozpoczyna się niemal natychmiast, ponieważ płyn przechodzi przez żołądek do dwunastnicy, gdzie jest wchłaniany bez opóźnień. Domyślny czas trwania testu zbierania oddechu to jedna godzina po spożyciu 13C-metacetyny. Źródłem światła są lampy wyładowcze 13CO2 i 12CO2. Dzięki zastosowaniu lamp wyładowczych 13CO2 i 12CO2 jako źródeł światła, absorpcja światła będzie spowodowana wyłącznie obecnością 13CO2 i 12CO2 w mieszaninach gazowych. Ponadto, dzięki zastosowaniu lamp wyładowczych 13CO2 i 12CO2 jako źródeł światła, promieniowanie tła zostanie znacznie zmniejszone, co doprowadzi do bardzo czułych krzywych absorpcji. Te bardzo czułe krzywe absorpcji umożliwiają wykrywanie bardzo małych zmian stężeń 13CO2 i 12CO2 oraz stosunku 13CO2/12CO2. System BreathID® MCS może wykrywać odchylenia mniejsze niż 1/1000 w pomiarze stosunku 13CO2/12CO2. Rzeczywiste zbieranie oddechu jest wykonywane automatycznie przez urządzenie i nie zależy od operatora. Jeśli pacjent nie jest prawidłowo podłączony (np. oddech nie dociera do urządzenia), urządzenie BreathID® MCS podpowiada operatorowi, aby wyregulował kaniulę nosową. Kaniula przenosi próbkę oddechu od pacjenta do urządzenia BreathID® MCS. Zestaw testowy kaniuli jest zestawem jednorazowego użytku i składa się z plastikowej linii próbkowania z wbudowanym filtrem hydrofobowym (używanym do zmniejszenia ilości wilgoci obecnej w oddechu pacjenta) oraz złącza Luer-lock do podłączenia do BreathID ® urządzenie MCS. Urządzenie zaprojektowano z myślą o uwzględnieniu rozszerzonego zakresu częstości oddechów. 3.3.3 13C-Methacetin Exalenz Bioscience Ltd. dostarczy gotowy do użycia, nieradioaktywny roztwór izotopu ¹3C-metacetyny do jednorazowego podania doustnego (75 mg w 150 ml oczyszczonej wody), dozowany w butelkach z termoplastycznego poliestru (PTE) zamkniętych plastikowym blokada zabezpieczająca przed dziećmi. Roztwór ¹³CMetacetyny można podawać typowo doustnie. 13C-Methacetin spełnia wszystkie kryteria substratu do badań czynności wątroby: jest nietoksyczną małą cząsteczką; jest podawany doustnie; szybko się wchłania; i jest metabolizowany wyłącznie w wątrobie. Co więcej, 13C można łatwo zsyntetyzować w kluczowym miejscu w tej cząsteczce. Nie zgłoszono żadnych powiązanych zdarzeń niepożądanych podczas stosowania tej substancji, w tym w populacjach wrażliwych, a związek pozostaje stabilny w czasie. Substrat 13C-Methacetin jest znanym odczynnikiem diagnostycznym, opisywanym w literaturze i stosowanym od ponad 30 lat przez naukowców na całym świecie. ¹³C-metacetyna jest szybko wchłaniana i metabolizowana przez wątrobową oksydazę o mieszanych funkcjach poprzez O-demetylację. Proces ten jest przeprowadzany przez wątrobowe enzymy cytochromu P450, które wytwarzają dwa produkty, acetaminofen i formaldehyd, który jest przekształcany w dwóch kolejnych etapach utleniania do 13CO2. Wyniki badań toksykologicznych na zwierzętach i inne informacje kliniczne potwierdzają bezpieczne stosowanie metacetyny u ludzi. Na podstawie badań ostrej toksyczności na myszach i szczurach, którym podawano stosunkowo wysokie wartości LD50 wynoszące 1190 mg/kg, dawka metacetyny podawana w testach oddechowych u ludzi wynosząca 75 mg, czyli około 1 mg/kg, ma współczynnik bezpieczeństwa przekraczający 1000 - złożyć (10). Nie zgłoszono żadnych powikłań związanych ze stosowaniem tej substancji u ponad 2500 przebadanych pacjentów na całym świecie (patrz zgłoszenie IDE). Głównym metabolitem metacetyny jest acetaminofen, który ma szerokie rutynowe zastosowanie kliniczne w znacznie wyższych dawkach niż podawana doustnie dawka 75 mg 13C-metacetyny stosowana w tym badaniu

Monitorowanie oparte na ryzyku: Aby zapewnić zgodność z GCP, lokalnymi przepisami i rzetelnością naukową, monitorowanie tego badania będzie zarządzane i nadzorowane przez Sponsora lub osobę wyznaczoną.

Wymagania dotyczące podania substratu: Pacjenci na czczo wykonają test oddechowy po włączeniu do badania i po spełnieniu następujących kryteriów:

• Doustne podanie substratu: Pacjent powinien być na czczo od pokarmów stałych przez minimum 6 godzin i od leków doustnych przez minimum 1 godzinę
• Podmiot nie przyjmował leków zawierających acetaminofen (np. Tylenol) w ciągu ostatnich 24 godzin (osoby z zatruciem acetaminofenem mogą być włączone 24 godziny po spożyciu).
• Podmiot nie miał żadnych produktów zawierających kofeinę przez 24 godziny.
• Podmiot nie otrzymał ogólnego znieczulenia w ciągu ostatnich 24 godzin. Wykonanie Pobierania Oddechów nastąpi po podaniu podmiotowi substratu; po podaniu substratu nie jest wymagany okres oczekiwania. Oddech jest zbierany automatycznie przez kaniulę nosową przez łącznie 75 minut (do 15 minut w przypadku pomiaru podstawowego i 60 minut po przyjęciu metacetyny). Cały sprzęt do testów zostanie dostarczony przez firmę Exalenz

Wykonalność badania: Jednostka Badań Klinicznych zapewni niezbędne zasoby do przeprowadzenia proponowanych badań. Koordynator badania, który ma już doświadczenie w innych badaniach z aparatem Breath ID i protokołem, będzie potrzebny do przeprowadzenia testu. Oczekuje się, że uczestnicy spędzą około 2 godzin w CRU w celu przeprowadzenia testu MBT.

Ograniczenia badania: Jednym z głównych ograniczeń tego badania jest nieznana możliwość skorelowania MBT z różnymi danymi klinicznymi, w szczególności zmiennymi pochodzącymi z cewnikowania serca, jeśli nie są one dostępne. Rzut serca, który jest mierzony za pomocą cewnikowania serca, jest wyznacznikiem przepływu krwi przez wątrobę i podobnie ciśnienie Fontana może wpływać na perfuzję wątroby. Cewnikowania serca nie wykonuje się rutynowo u zdrowych pacjentów z zespołem Fontana, a każda analiza wykorzystująca tę zmienną stanowi błąd selekcji w kierunku podgrupy z objawami i potencjalnie bardziej chorej. Dodanie nieinwazyjnego testu, takiego jak MBT, jest korzystne, gdy patrzy się na pacjentów z FALD, biorąc pod uwagę trudność w przewidywaniu wyników czynności wątroby u tych pacjentów.