Test del respiro alla metacetina in pazienti con malattie del fegato secondarie a malattie cardiache (MBT+Fontan)

Disegno e metodi della ricerca Disegno dello studio: si tratta di uno studio pilota prospettico di coorte su 20 pazienti con cardiomiopatia dilatativa congestizia (10) e un gruppo di Fontan adulti (10) reclutati da una clinica per cardiopatie congenite adulte in un centro di cura terziario. I pazienti arruolati nello studio saranno seguiti prospetticamente per 3-5 anni.

Tempistiche dello studio: prevediamo che ci vorranno circa 2 anni per reclutare i pazienti che devono essere inclusi in questo studio. Il paziente sarà seguito 3-5 anni.

Obiettivi dello studio: Lo scopo di questo progetto è valutare test epatici funzionali non invasivi in ​​pazienti con circolazione di Fontan che possono essere utilizzati a fini prognostici.

PROCEDURE COINVOLTE:

Metodi Screening e consenso I pazienti idonei saranno sottoposti a screening e reclutati attraverso la clinica ambulatoriale di epatologia, la clinica per l'insufficienza cardiaca e la clinica per cardiopatie congenite per adulti. Saranno avvicinati il ​​giorno dell'appuntamento ambulatoriale programmato dal PI o da un coordinatore dello studio in una stanza privata.

Il consenso informato sarà ottenuto dal ricercatore principale, da un sub-ricercatore o da un membro del gruppo di studio autorizzato a dare il consenso. Ciò consentirà al potenziale soggetto sufficienti opportunità di valutare se partecipare o meno e ridurrà al minimo il rischio di influenza o coercizione. Il soggetto sarà informato di ciò che la ricerca comporta. Eventuali rischi o disagi prevedibili saranno discussi con il soggetto. La tutela della riservatezza sarà discussa con i soggetti nonché al soggetto verrà fornito il/i nome/i/numero/i delle persone da contattare in caso di ulteriori domande prima di firmare l'informativa o il consenso o una volta iscritti al studia. Si ribadisce al soggetto che la partecipazione è volontaria e la mancata partecipazione non pregiudicherà le cure mediche presenti o future. Il soggetto chiederà e avrà risposto a tutte le domande prima di firmare il consenso informato. Al soggetto viene consegnata una copia firmata dei consensi informati e delle autorizzazioni HIPAA.

Test MBT Il ¹³C-Methacetin Breath Test (MBT) è un test non invasivo per valutare la funzione metabolica del fegato. Il sistema BreathID® MCS è costituito dal dispositivo BreathID® MCS e da un kit di test contenente una cannula per la raccolta del respiro e una soluzione di isotopo 13C-metacetina non radioattivo. Misura e calcola il rapporto tra 13CO2 e 12CO2 nell'espirato del paziente. I componenti del sistema MBT includono (1 unità MBT BreathID® MCS; (2 soluzione 13C-metacetina. A tutti i siti investigativi partecipanti verrà fornita una chiavetta di memoria flash dedicata per il download automatico dei dati grezzi. Tutti i componenti del sistema MBT saranno forniti da Exalenz Bioscience Ltd., L'Unità MBT BreathID® MCS Exalenz Bioscience Ltd. ha sviluppato uno spettrometro a correlazione molecolare, basato sull'emissione e sull'assorbimento di radiazioni ottiche specifiche da parte dei gas 13CO2 e 12CO2. Questo dispositivo rileva continuamente il respiro espirato e analizza la CO2 in tempo reale attraverso una cannula di raccolta del respiro collegata al paziente. Basato sulla spettrometria di correlazione molecolare (MCS), il dispositivo BreathID® MCS misura continuamente le concentrazioni di 13CO2 e 12CO2 dal respiro del paziente e stabilisce il rapporto 13CO2/12CO2. La cannula trasporta continuamente il campione di respiro dal paziente al dispositivo BreathID® MCS. A seconda dello stato del paziente, la cannula può essere nasale (per i pazienti coscienti) oppure può essere utilizzato un adattatore per il collegamento alla linea respiratoria riservata del protocollo ALF-MBT (per i pazienti intubati). I risultati vengono visualizzati in tempo reale sullo schermo del dispositivo e vengono stampati dopo il completamento del test. Il dispositivo BreathID® MCS calcola il delta rispetto al basale (DOB), che può essere tradotto nel recupero della dose percentuale (PDR) e nel recupero della dose percentuale cumulativa (CPDR) per ciascun punto temporale derivato dalla differenza del rapporto rispetto al basale (normalizzato/ adattato al peso corporeo e all'altezza del paziente, nonché alla dose di substrato) per tutto il corso del test. Il valore massimo del PDR è chiamato PDRPeak. Il metabolismo della 13C-metacetina inizia quasi immediatamente poiché il liquido passa attraverso lo stomaco al duodeno, dove viene assorbito, senza indugio. Il tempo predefinito per il test di raccolta del respiro è un'ora dopo l'ingestione di 13C-metacetina. Le sorgenti luminose sono lampade a scarica 13CO2 e 12CO2. Utilizzando lampade a scarica 13CO2 e 12CO2 come sorgenti luminose, l'assorbimento della luce sarà dovuto esclusivamente alla presenza di 13CO2 e 12CO2 nelle miscele di gas. Inoltre, utilizzando lampade a scarica 13CO2 e 12CO2 come sorgenti luminose, la radiazione di fondo sarà sostanzialmente ridotta, portando a curve di assorbimento altamente sensibili. Queste curve di assorbimento altamente sensibili consentono di rilevare variazioni molto piccole nelle concentrazioni di 13CO2 e 12CO2 e nel rapporto 13CO2/12CO2. Il sistema BreathID® MCS è in grado di rilevare variazioni inferiori a 1/1000 nella misurazione del rapporto 13CO2/12CO2. L'effettiva raccolta del respiro viene eseguita automaticamente dal dispositivo e non dipende dall'operatore. Se il paziente non è collegato correttamente (ad es. il respiro non raggiunge il dispositivo), il dispositivo BreathID® MCS chiederà all'operatore di regolare la cannula nasale. La cannula trasporta il campione di respiro dal paziente al dispositivo BreathID® MCS. Il kit per il test della cannula è un kit monouso ed è composto da una linea di campionamento in plastica con un filtro idrofobico in linea (utilizzato per ridurre la quantità di umidità presente dal respiro del paziente) e un connettore Luer-lock per il collegamento al BreathID ® dispositivo MCS. Il dispositivo è progettato per adattarsi a una gamma estesa di frequenze respiratorie. 3.3.3 13C-metacetina Exalenz Bioscience Ltd. fornirà una soluzione di isotopo ¹³C-metacetina non radioattiva pronta per l'uso per somministrazione orale monouso (75 mg in 150 ml di acqua purificata), dispensata in flaconi di poliestere termoplastico (PTE) sigillati con un tappo a prova di bambino. La soluzione di ¹³CMethacetin può essere somministrata per via orale tipica. La 13C-metacetina soddisfa tutti i requisiti per un substrato per test di funzionalità epatica: è una piccola molecola non tossica; è somministrato per via orale; viene rapidamente assorbito; ed è metabolizzato esclusivamente dal fegato. Inoltre, il 13C può essere facilmente sintetizzato in una posizione chiave all'interno di questa molecola. Non sono stati segnalati eventi avversi correlati durante l'utilizzo di questa sostanza, anche in popolazioni vulnerabili, e il composto rimane stabile nel tempo. Il substrato 13C-metacetina è un noto reagente diagnostico descritto in letteratura e utilizzato da oltre 30 anni dai ricercatori di tutto il mondo. ¹³C-metacetina viene rapidamente assorbita e metabolizzata dall'ossidasi a funzione mista epatica, tramite O-demetilazione. Questo processo è svolto dagli enzimi epatici del citocromo P450 che producono due prodotti, paracetamolo e formaldeide, che viene trasformata attraverso due successivi passaggi ossidativi in ​​13CO2. I risultati dei test tossicologici sugli animali e altre informazioni cliniche supportano l'uso sicuro della metacetina negli esseri umani. Sulla base degli studi di tossicità acuta nei topi e nei ratti in cui sono stati somministrati valori di LD50 relativamente elevati di 1190 mg/kg, la dose di metacetina somministrata nei test del respiro umano negli adulti di 75 mg, o circa 1 mg/kg, ha un rapporto di sicurezza superiore a 1000 - piega (10). Non sono state segnalate complicazioni con l'uso di questa sostanza in oltre 2500 pazienti testati in tutto il mondo (vedi deposito IDE). Il principale metabolita della metacetina è il paracetamolo che ha un ampio uso clinico di routine a dosi molto più elevate rispetto alla dose somministrata per via orale di 13C-metacetina di 75 mg utilizzata in questo studio

Monitoraggio basato sul rischio: per garantire la conformità con la GCP, le normative locali e l'integrità scientifica, il monitoraggio di questo studio sarà gestito e la supervisione sarà mantenuta dallo Sponsor o da un incaricato.

Requisiti per la somministrazione del substrato: i soggetti a digiuno eseguiranno il test del respiro una volta iscritti allo studio e quando saranno soddisfatti i seguenti criteri:

• Somministrazione orale del substrato: il soggetto deve essere a digiuno da cibi solidi per un minimo di 6 ore e da farmaci orali per un minimo di 1 ora
• Il soggetto non ha ingerito farmaci correlati al paracetamolo (ad es. Tylenol) nelle ultime 24 ore (i soggetti con intossicazione da paracetamolo possono essere inclusi 24 ore dopo l'ingestione).
• Il soggetto non ha assunto prodotti contenenti caffeina per 24 ore.
• Il soggetto non ha ricevuto anestesia generale nelle ultime 24 ore. L'esecuzione del Breath Collection verrà eseguita dopo la somministrazione del substrato al soggetto; non è richiesto alcun periodo di attesa una volta che il substrato è stato somministrato. Il respiro viene raccolto automaticamente tramite una cannula nasale per un totale di 75 minuti (fino a 15 minuti per la misurazione di base e 60 minuti dopo l'ingestione di metacetina). Tutte le apparecchiature specifiche per il test saranno fornite da Exalenz

Fattibilità dello studio: L'Unità di Ricerca Clinica fornirà le risorse essenziali per lo svolgimento della ricerca proposta. Per la somministrazione del test sarà richiesto un coordinatore dello studio già esperto di altri studi con la macchina e il protocollo Breath ID. I soggetti dovrebbero trascorrere circa 2 ore nella CRU per la somministrazione del test MBT.

Limitazioni dello studio: una delle principali limitazioni di questo studio è la capacità sconosciuta di correlare l'MBT con vari dati clinici, in particolare le variabili derivate dal cateterismo cardiaco, se non disponibili. La gittata cardiaca, misurata mediante cateterizzazione cardiaca, è un fattore determinante del flusso sanguigno epatico e, analogamente, la pressione di Fontan può influenzare la perfusione epatica. I cateterismi cardiaci non vengono eseguiti di routine in pazienti Fontan sani e qualsiasi analisi che utilizza questa variabile rappresenta un pregiudizio di selezione verso un sottogruppo sintomatico e potenzialmente più malato. C'è un merito nell'aggiungere un test non invasivo come l'MBT quando si esaminano i pazienti affetti da FALD, data la difficoltà di prevedere l'esito epatico in questi pazienti.