Test de aliento con metacetina en pacientes con enfermedad hepática secundaria a cardiopatía (MBT+Fontan)

Diseño de investigación y métodos Diseño del estudio: Este es un estudio de cohorte piloto prospectivo en 20 pacientes con miocardiopatía congestiva dilatada (10) y un grupo de adultos Fontan (10) reclutados de una clínica de cardiopatías congénitas para adultos en un centro de atención terciaria. Los pacientes inscritos en el estudio serán seguidos prospectivamente durante 3-5 años.

Plazos del estudio: Anticipamos que tomará aproximadamente 2 años reclutar a los pacientes que se incluirán en este estudio. El paciente será seguido de 3 a 5 años.

Criterios de valoración del estudio: El objetivo de este proyecto es evaluar pruebas hepáticas funcionales no invasivas en pacientes con circulación de Fontan que puedan utilizarse con fines pronósticos.

PROCEDIMIENTOS INVOLUCRADOS:

Métodos Detección y consentimiento Los pacientes elegibles serán evaluados y reclutados a través de la Clínica de Hepatología para pacientes ambulatorios, la Clínica de Insuficiencia Cardíaca y la Clínica de Cardiopatías Congénitas en Adultos. El PI o un coordinador del estudio se acercarán a ellos el día de la cita ambulatoria programada en una habitación privada.

El consentimiento informado lo obtendrá el investigador principal, un subinvestigador o un miembro del equipo del estudio que esté autorizado para dar su consentimiento. Esto le dará al sujeto potencial suficiente oportunidad para considerar si participar o no y esto minimizará el riesgo de influencia o coerción. Se informará al sujeto de lo que implica la investigación. Cualquier riesgo o incomodidad previsible será discutido con el sujeto. La protección de la confidencialidad se discutirá con los sujetos y se les dará el nombre o los números de las personas a contactar en caso de que tengan más preguntas antes de firmar el consentimiento informado o una vez que se hayan inscrito en el estudiar. Se reitera al sujeto que la participación es voluntaria y la no participación no afectará la atención médica presente o futura. El sujeto preguntará y habrá respondido todas y cada una de las preguntas antes de firmar el consentimiento informado. El sujeto recibe una copia firmada de los consentimientos informados y las autorizaciones de HIPAA.

Prueba MBT La prueba de aliento con ¹³C-Methacetin (MBT) es una prueba no invasiva para evaluar la función metabólica del hígado. El sistema BreathID® MCS consiste en el dispositivo BreathID® MCS y un kit de prueba que contiene una cánula de recolección de aliento y una solución de isótopo no radiactivo 13C-Methacetin. Mide y calcula la relación entre 13CO2 y 12CO2 en el aliento exhalado del paciente. Los componentes del sistema MBT incluyen la (unidad 1MBT BreathID® MCS; (solución de 2 13C-Methacetin. Se proporcionará una tarjeta de memoria flash dedicada para la descarga automática de datos sin procesar a todos los sitios de investigación participantes. Todos los componentes del sistema MBT serán proporcionados por Exalenz Bioscience Ltd. La unidad MBT BreathID® MCS Exalenz Bioscience Ltd. ha desarrollado un espectrómetro de correlación molecular, basado en la emisión y absorción de radiación óptica específica por los gases 13CO2 y 12CO2. Este dispositivo detecta continuamente el aliento exhalado y analiza el CO2 en tiempo real a través de una cánula de recolección de aliento conectada al paciente. Basado en la espectrometría de correlación molecular (MCS), el dispositivo BreathID® MCS mide continuamente las concentraciones de 13CO2 y 12CO2 del aliento del paciente y establece la relación 13CO2/12CO2. La cánula transporta continuamente la muestra de aliento del paciente al dispositivo BreathID® MCS. Según el estado del paciente, la cánula puede ser nasal (para pacientes conscientes) o se puede utilizar un adaptador para la conexión a la línea respiratoria Confidencial del Protocolo ALF-MBT (para pacientes intubados). Los resultados se muestran en tiempo real en la pantalla del dispositivo y se imprimen después de completar la prueba. El dispositivo BreathID® MCS calcula el delta sobre la línea de base (DOB), que se puede traducir en el porcentaje de recuperación de la dosis (PDR) y el porcentaje de recuperación de la dosis acumulada (CPDR) para cada punto de tiempo derivado de la diferencia de proporción en comparación con la línea de base (normalizada/ ajustado al peso corporal y la altura del paciente, así como a la dosis de sustrato) durante el transcurso de la prueba. El valor máximo del PDR se denomina PDRPeak. El metabolismo de la 13C-Metacetina comienza casi inmediatamente ya que el líquido pasa a través del estómago al duodeno, donde se absorbe sin demora. El tiempo predeterminado de prueba de recolección de aliento es una hora después de la ingestión de 13C-Methacetin. Las fuentes de luz son lámparas de descarga de 13CO2 y 12CO2. Al utilizar lámparas de descarga de 13CO2 y 12CO2 como fuentes de luz, la absorción de luz se deberá únicamente a la existencia de 13CO2 y 12CO2 en las mezclas de gases. Además, al utilizar lámparas de descarga de 13CO2 y 12CO2 como fuentes de luz, la radiación de fondo se reducirá sustancialmente, lo que dará lugar a curvas de absorción muy sensibles. Estas curvas de absorción altamente sensibles permiten la detección de variaciones muy pequeñas en las concentraciones de 13CO2 y 12CO2 y la relación 13CO2/12CO2. El sistema BreathID® MCS puede detectar variaciones de menos de 1/1000 en la medición de la relación 13CO2/12CO2. El dispositivo realiza automáticamente la recolección de la respiración real y no depende del operador. Si el paciente no está conectado correctamente (p. ej., la respiración no llega al dispositivo), el dispositivo BreathID® MCS indicará al operador que ajuste la cánula nasal. La cánula transporta la muestra de aliento del paciente al dispositivo BreathID® MCS. El kit de prueba de cánula es un kit de un solo uso y está compuesto por una línea de muestreo de plástico con un filtro hidrofóbico en línea (que se usa para reducir la cantidad de humedad presente en el aliento del paciente) y un conector Luer-lock para la conexión al BreathID. ® MCS dispositivo. El dispositivo está diseñado para adaptarse a una amplia gama de frecuencias respiratorias. 3.3.3 13C-Methacetin Exalenz Bioscience Ltd. suministrará una solución isotópica no radiactiva lista para usar de ¹³C-Methacetin para administración oral de un solo uso (75 mg en 150 ml de agua purificada), dispensada en botellas de poliéster termoplástico (PTE) selladas con una tapón a prueba de niños. La solución de ¹³C Metacetina se puede administrar por vía oral típica. 13C-Methacetin cumple con todos los requisitos para un sustrato de prueba de función hepática: es una molécula pequeña no tóxica; se administra por vía oral; se absorbe rápidamente; y es metabolizado exclusivamente por el hígado. Además, el 13C se puede sintetizar fácilmente en una ubicación clave dentro de esta molécula. No se han informado eventos adversos relacionados con el uso de esta sustancia, incluso en poblaciones vulnerables, y el compuesto se mantiene estable en el tiempo. El sustrato 13C-Methacetin es un reactivo de diagnóstico bien conocido que ha sido descrito en la literatura y utilizado durante más de 30 años por investigadores de todo el mundo. La ¹³C-Methacetin se absorbe y metaboliza rápidamente por la oxidasa hepática de función mixta, a través de la O-desmetilación. Este proceso lo llevan a cabo las enzimas hepáticas del citocromo P450 que producen dos productos, paracetamol y formaldehído, que se transforma a través de dos pasos oxidativos sucesivos en 13CO2. Los resultados de las pruebas de toxicología en animales y otra información clínica respaldan el uso seguro de metacetina en humanos. Según los estudios de toxicidad aguda en ratones y ratas en los que se administraron valores de LD50 relativamente altos de 1190 mg/kg, la dosis de metacetina administrada en pruebas de aliento humano en adultos de 75 mg, o aproximadamente 1 mg/kg, tiene un índice de seguridad superior a 1000 - doblar (10). No ha habido informes de complicaciones con el uso de esta sustancia en más de 2500 pacientes evaluados en todo el mundo (ver archivo IDE). El principal metabolito de la metacetina es el paracetamol, que tiene un amplio uso clínico de rutina en dosis mucho más altas que la dosis administrada por vía oral de 13C-metacetina de 75 mg utilizada en este estudio.

Monitoreo basado en el riesgo: para garantizar el cumplimiento de las BPC, las reglamentaciones locales y la integridad científica, el patrocinador o la persona designada administrarán el monitoreo de este ensayo y la supervisión será retenida.

Requisitos para la administración del sustrato: Los sujetos en ayunas realizarán la prueba de aliento una vez inscritos en el ensayo y cuando se hayan cumplido los siguientes criterios:

• Administración oral de sustrato: el sujeto debe estar en ayunas de alimentos sólidos durante un mínimo de 6 horas y de medicamentos orales durante un mínimo de 1 hora
• El sujeto no ha ingerido medicamentos relacionados con el paracetamol (p. Tylenol) en las últimas 24 horas (los sujetos con intoxicación por paracetamol pueden incluirse 24 horas después de la ingestión).
• El sujeto no ha consumido ningún producto que contenga cafeína durante 24 horas.
• El sujeto no ha recibido anestesia general en las últimas 24 horas. La realización de la colección de aliento se realizará después de administrar el sustrato al sujeto; no se requiere tiempo de espera una vez administrado el sustrato. El aliento se recoge automáticamente a través de una cánula nasal durante un total de 75 minutos (hasta 15 minutos para la medición inicial y 60 minutos después de la ingestión de metacetina). Exalenz suministrará todo el equipo específico para la prueba.

Viabilidad del estudio: La Unidad de Investigación Clínica proporcionará los recursos esenciales para la realización de la investigación propuesta. Se requerirá un coordinador del estudio que ya tenga experiencia en otros estudios con la máquina Breath ID y el protocolo para la administración de la prueba. Se espera que los sujetos pasen aproximadamente 2 horas en la CRU para la administración de la prueba MBT.

Limitaciones del estudio: una limitación importante de este estudio es la capacidad desconocida de correlacionar la MBT con varios datos clínicos, específicamente variables derivadas del cateterismo cardíaco, si no están disponibles. El gasto cardíaco, que se mide mediante cateterismo cardíaco, es un factor determinante del flujo sanguíneo hepático y, del mismo modo, la presión de Fontan puede influir en la perfusión hepática. Los cateterismos cardíacos no se realizan de forma rutinaria en pacientes sanos de Fontan y cualquier análisis que utilice esta variable representa un sesgo de selección hacia un subgrupo sintomático y potencialmente más enfermo. Hay mérito en agregar una prueba no invasiva como MBT cuando se observan pacientes con FALD, dada la dificultad para predecir el resultado hepático en estos pacientes.