Teste Respiratório com Metacetina em Pacientes com Doença Hepática Secundária a Doença Cardíaca (MBT+Fontan)

Desenho da Pesquisa e Métodos Desenho do Estudo: Este é um estudo de coorte piloto prospectivo em 20 pacientes com Cardiomiopatia Congestiva Dilatada (10) e um grupo de adultos Fontan (10) recrutados de uma clínica de doenças cardíacas congênitas em um centro terciário. Os pacientes inscritos no estudo serão acompanhados prospectivamente por 3-5 anos.

Cronogramas do estudo: Prevemos que levará aproximadamente 2 anos para recrutar pacientes que serão incluídos neste estudo. O paciente será acompanhado por 3-5 anos.

Pontos finais do estudo: O objetivo deste projeto é avaliar testes funcionais não invasivos do fígado em pacientes com circulação de Fontan que possam ser usados ​​para fins prognósticos.

PROCEDIMENTOS ENVOLVIDOS:

Métodos Triagem e consentimento Os pacientes elegíveis serão triados e recrutados através do Ambulatório de Hepatologia, Clínica de Insuficiência Cardíaca e Clínica de Cardiopatia Congênita para Adultos. Eles serão abordados no dia da consulta ambulatorial agendada pelo PI ou um coordenador do estudo em uma sala privada.

O consentimento informado será obtido pelo investigador principal, um subinvestigador ou um membro da equipe do estudo que esteja autorizado a dar consentimento. Isso permitirá ao sujeito em potencial oportunidade suficiente para considerar se deve ou não participar e isso minimizará o risco de influência ou coerção. O sujeito será informado sobre o que a pesquisa envolve. Quaisquer riscos ou desconfortos previsíveis serão discutidos com o sujeito. A proteção da confidencialidade será discutida com os sujeitos, bem como o sujeito receberá o(s) nome(s)/número(s) das pessoas para contato, caso tenham mais dúvidas antes de assinar o consentimento informado ou uma vez que tenham se inscrito no estudar. Reitera-se ao sujeito que a participação é voluntária e a não participação não afetará os cuidados médicos presentes ou futuros. O sujeito fará e terá respondido todas e quaisquer perguntas antes de assinar o consentimento informado. O sujeito recebe uma cópia assinada do(s) consentimento(s) informado(s) e da(s) autorização(ões) HIPAA.

Teste MBT O teste respiratório ¹³C-Methacetin (MBT) é um teste não invasivo para avaliar a função metabólica do fígado. O Sistema BreathID® MCS consiste no dispositivo BreathID® MCS e um kit de teste contendo uma cânula de coleta de respiração e uma solução de isótopo não radioativo 13C-Metacetina. Ele mede e calcula a relação entre 13CO2 e 12CO2 na respiração expirada do paciente. Os componentes do sistema MBT incluem a (unidade 1MBT BreathID® MCS; (2 solução 13C-Methacetin. Um cartão de memória flash dedicado para download automático de dados brutos será fornecido a todos os sites investigativos participantes. Todos os componentes do sistema MBT serão fornecidos pela Exalenz Bioscience Ltd., A Unidade MBT BreathID® MCS A Exalenz Bioscience Ltd. desenvolveu um espectrômetro de correlação molecular, baseado na emissão e absorção de radiação óptica específica pelos gases 13CO2 e 12CO2. Este dispositivo detecta continuamente a respiração expirada e analisa o CO2 em tempo real por meio de uma cânula de coleta de respiração conectada ao paciente. Com base na Espectrometria de Correlação Molecular (MCS), o dispositivo BreathID® MCS mede continuamente as concentrações de 13CO2 e 12CO2 da respiração do paciente e estabelece a relação 13CO2/12CO2. A cânula transporta continuamente a amostra de respiração do paciente para o dispositivo BreathID® MCS. Dependendo do estado do paciente, a cânula pode ser nasal (para pacientes conscientes) ou um adaptador pode ser usado para conexão à linha respiratória ALF-MBT Protocol Página 15 Versão 2.0 (19Nov2015) Confidencial (para pacientes intubados). Os resultados são exibidos em tempo real na tela do aparelho e são impressos após a conclusão do teste. O dispositivo BreathID® MCS calcula o delta sobre a linha de base (DOB), que pode ser traduzido em porcentagem de recuperação de dose (PDR) e recuperação de dose cumulativa (CPDR) para cada ponto de tempo derivado da diferença de proporção em comparação com a linha de base (normalizada/ ajustado ao peso corporal e altura do paciente, bem como à dose de substrato) ao longo do teste. O valor máximo do PDR é chamado de PDRPeak. O metabolismo da 13C-Metacetina começa quase imediatamente, pois o líquido passa pelo estômago até o duodeno, onde é absorvido, sem demora. O tempo padrão do teste de coleta de respiração é uma hora após a ingestão de 13C-Methacetin. As fontes de luz são lâmpadas de descarga de 13CO2 e 12CO2. Ao utilizar lâmpadas de descarga de 13CO2 e 12CO2 como fontes de luz, a absorção de luz será devida exclusivamente à existência de 13CO2 e 12CO2 nas misturas gasosas. Além disso, usando lâmpadas de descarga de 13CO2 e 12CO2 como fontes de luz, a radiação de fundo será substancialmente reduzida, levando a curvas de absorção altamente sensíveis. Essas curvas de absorção altamente sensíveis permitem a detecção de variações muito pequenas nas concentrações de 13CO2 e 12CO2 e na relação 13CO2/12CO2. O Sistema BreathID® MCS pode detectar variações de menos de 1/1000 na medição da razão 13CO2/12CO2. A coleta de respiração real é feita automaticamente pelo dispositivo e não depende do operador. Se o paciente não estiver conectado corretamente (por exemplo, a respiração não alcança o dispositivo), o dispositivo BreathID® MCS solicitará ao operador que ajuste a cânula nasal. A cânula transporta a amostra de respiração do paciente para o dispositivo BreathID® MCS. O kit de teste de cânula é um kit de uso único e é composto por uma linha de amostragem de plástico com um filtro hidrofóbico em linha (usado para reduzir a quantidade de umidade presente na respiração do paciente) e um conector Luer-lock para conexão ao BreathID ® Dispositivo MCS. O dispositivo foi projetado para acomodar uma ampla gama de frequências respiratórias. 3.3.3 13C-Methacetin A Exalenz Bioscience Ltd. fornecerá uma solução de isótopo não radioativo ¹³C-Methacetin pronta para uso para administração oral de uso único (75 mg em 150 ml de água purificada), fornecida em frascos de poliéster termoplástico (PTE) selados com um rolha resistente a crianças. A solução de ¹³CMetacetina pode ser administrada por via oral típica. 13C-Methacetin atende a todas as qualificações para um substrato de teste de função hepática: é uma pequena molécula não tóxica; é administrado por via oral; é rapidamente absorvido; e é metabolizado exclusivamente pelo fígado. Além disso, o 13C pode ser facilmente sintetizado em um local chave dentro desta molécula. Nenhum evento adverso relacionado foi relatado ao usar esta substância, inclusive em populações vulneráveis, e o composto permanece estável ao longo do tempo. O substrato 13C-Methacetin é um conhecido reagente diagnóstico, descrito na literatura e utilizado há mais de 30 anos por pesquisadores de todo o mundo. A ¹³C-Metacetina é rapidamente absorvida e metabolizada pela oxidase hepática de função mista, via O-desmetilação. Este processo é realizado por enzimas hepáticas do citocromo P450 que produzem dois produtos, acetaminofeno e formaldeído, que é transformado por meio de duas etapas oxidativas sucessivas em 13CO2. Os resultados dos testes toxicológicos em animais e outras informações clínicas apóiam o uso seguro de Metacetina em humanos. Com base nos estudos de toxicidade aguda em camundongos e ratos em que foram administrados valores relativamente altos de LD50 de 1190 mg/kg, a dose de Metacetina administrada em testes respiratórios humanos em adultos de 75 mg, ou aproximadamente 1 mg/kg, tem uma taxa de segurança superior a 1.000 - dobra (10). Não houve relatos de complicações com o uso dessa substância em mais de 2.500 pacientes testados em todo o mundo (consulte o arquivamento IDE). O principal metabólito da metacetina é o acetaminofeno, que tem amplo uso clínico de rotina em doses muito mais altas do que a dose administrada por via oral de 13C-metacetina de 75 mg usada neste estudo

Monitoramento baseado em risco: Para garantir a conformidade com o GCP, os regulamentos locais e a integridade científica, o monitoramento deste estudo será gerenciado e a supervisão retida pelo Patrocinador ou pessoa designada.

Requisitos para administração de substrato: Os participantes em jejum realizarão o teste respiratório uma vez inscritos no estudo e quando os seguintes critérios forem atendidos:

• Administração oral de substrato: O indivíduo deve estar em jejum de alimentos sólidos por no mínimo 6 horas e de medicamentos orais por no mínimo 1 hora
• O sujeito não ingeriu medicamentos relacionados ao acetaminofeno (por exemplo, Tylenol) nas últimas 24 horas (indivíduos com intoxicação por paracetamol podem ser incluídos 24 horas após a ingestão).
• O sujeito não ingere nenhum produto contendo cafeína por 24 horas.
• O sujeito não recebeu anestesia geral nas últimas 24 horas. A realização da Coleta de Respiração será realizada após a administração do substrato ao sujeito; nenhum período de espera é necessário uma vez que o substrato tenha sido administrado. A respiração é coletada automaticamente através de uma cânula nasal por um total de 75 minutos (até 15 minutos para medição de linha de base e 60 minutos após a ingestão de metacetina). Todos os equipamentos específicos do teste serão fornecidos pela Exalenz

Viabilidade do Estudo: A Unidade de Pesquisa Clínica fornecerá recursos essenciais para a condução da pesquisa proposta. O coordenador do estudo já experiente em outros estudos com a máquina de ID de respiração e o protocolo serão necessários para a administração do teste. Espera-se que os indivíduos passem aproximadamente 2 horas na CRU para administração do teste MBT.

Limitações do estudo: Uma das principais limitações deste estudo é a capacidade desconhecida de correlacionar MBT com vários dados clínicos, especificamente variáveis ​​derivadas de cateterismo cardíaco, se não disponível. O débito cardíaco, que é medido por cateterismo cardíaco, é um determinante do fluxo sanguíneo hepático e, da mesma forma, a pressão de Fontan pode influenciar a perfusão hepática. Os cateterismos cardíacos não são realizados rotineiramente em pacientes saudáveis ​​de Fontan e qualquer análise usando essa variável representa um viés de seleção em direção a um subgrupo sintomático e potencialmente mais doente. Há mérito em adicionar um teste não invasivo como o MBT ao examinar pacientes com FALD, dada a dificuldade de prever o resultado do fígado nesses pacientes.