Metasetiinihengitystesti potilailla, joilla on sydänsairauden toissijainen maksasairaus (MBT+Fontan)

Tutkimussuunnitelma ja menetelmät Tutkimussuunnittelu: Tämä on prospektiivinen pilottikohorttitutkimus, johon osallistui 20 potilasta, joilla on laajentunut kongestiivinen kardiomyopatia (10) ja ryhmä aikuisia Fontania (10), jotka on palkattu aikuisten synnynnäisten sydänsairauksien klinikalta korkea-asteen hoitokeskuksessa. Tutkimukseen otettuja potilaita seurataan 3-5 vuoden ajan.

Tutkimuksen aikataulut: Arvioimme, että tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden rekrytointi kestää noin 2 vuotta. Potilasta seurataan 3-5 vuotta.

Tutkimuksen päätepisteet: Tämän projektin tavoitteena on arvioida ei-invasiivisia toiminnallisia maksatestejä potilailla, joilla on Fontan-verenkierto, joita voidaan käyttää prognostisiin tarkoituksiin.

OSALLISTUVAT MENETTELYT:

Menetelmät Seulonta ja suostumus Tukikelpoiset potilaat seulotaan ja rekrytoidaan hepatologian poliklinikan, sydämen vajaatoiminnan klinikan ja aikuisten synnynnäisten sydänsairauksien klinikan kautta. PI tai tutkimuskoordinaattori lähestyy heitä sovitun avohoidon vastaanottopäivänä yksityisessä huoneessa.

Tietoisen suostumuksen saa päätutkija, osatutkija tai tutkimusryhmän jäsen, joka on valtuutettu antamaan suostumuksen. Tämä antaa mahdolliselle tutkittavalle riittävän mahdollisuuden pohtia osallistumista vai ei, ja tämä minimoi vaikuttamisen tai pakottamisen riskin. Tutkittavalle kerrotaan, mitä tutkimus sisältää. Kaikista ennakoitavissa olevista riskeistä tai epämukavuudesta keskustellaan kohteen kanssa. Luottamuksellisuuden suojaamisesta keskustellaan koehenkilöiden kanssa, ja tutkittavalle annetaan niiden henkilöiden nimet/numerot, joihin he voivat ottaa yhteyttä, jos heillä on kysyttävää ennen tiedossa olevan tai suostumuksen allekirjoittamista tai kun he ovat ilmoittautuneet opiskella. Aiheelle toistetaan, että osallistuminen on vapaaehtoista, eikä osallistuminen vaikuta nykyiseen tai tulevaan sairaanhoitoon. Tutkittava kysyy ja on vastannut kaikkiin kysymyksiin ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista. Tutkittavalle annetaan allekirjoitettu kopio tietoisista suostumuksista ja HIPAA-valtuutuksista.

MBT-testi ¹³C-Methacetin Breath Test (MBT) on ei-invasiivinen testi maksan metabolisen toiminnan arvioimiseksi. BreathID® MCS -järjestelmä koostuu BreathID® MCS -laitteesta ja testipakkauksesta, joka sisältää hengityksen keräyskanyylin ja ei-radioaktiivisen isotoopin 13C-metasetiiniliuoksen. Se mittaa ja laskee 13CO2:n ja 12CO2:n välisen suhteen potilaan uloshengityshengityksessä. MBT-järjestelmän komponentteja ovat (1MBT BreathID® MCS -yksikkö; (2 13C-Methacetin -liuosta. Kaikille osallistuville tutkintasivustoille toimitetaan oma flash-muistitikku raakatietojen automaattista lataamista varten. Kaikki MBT-järjestelmän komponentit toimittaa Exalenz Bioscience Ltd.. MBT BreathID® MCS -yksikkö Exalenz Bioscience Ltd. on kehittänyt molekyylikorrelaatiospektrometrin, joka perustuu spesifiseen optisen säteilyn emissioon ja 13CO2- ja 12CO2-kaasujen absorptioon. Tämä laite tunnistaa jatkuvasti uloshengitetyn hengityksen ja analysoi CO2:ta reaaliajassa potilaaseen yhdistetyn hengityskanyylin kautta. Molecular Correlation Spectrometria (MCS) perusteella BreathID® MCS -laite mittaa jatkuvasti 13CO2- ja 12CO2-pitoisuuksia potilaan hengityksestä ja määrittää 13CO2/12CO2-suhteen. Kanyyli kuljettaa hengitysnäytteen jatkuvasti potilaasta BreathID® MCS -laitteeseen. Potilaan tilasta riippuen kanyyli voi olla nenän kautta (tajuisilla potilailla) tai sovitinta voidaan käyttää liittämiseen ALF-MBT-protokollan kautta. Tulokset näkyvät reaaliajassa laitteen näytöllä ja tulostetaan testin päätyttyä. BreathID® MCS -laite laskee lähtötilanteen delta-arvon (DOB), joka voidaan muuntaa prosentteina annoksen talteenottoprosentteina (PDR) ja kumulatiivisena prosentuaalisena annoksen talteenottona (CPDR) jokaiselle aikapisteelle, joka on johdettu suhdeerosta verrattuna lähtötasoon (normalisoitu/ potilaan painon ja pituuden sekä substraattiannoksen mukaan) koko testin ajan. PDR:n maksimiarvoa kutsutaan PDRPeakiksi. 13C-metasetiinin aineenvaihdunta alkaa lähes välittömästi, koska neste kulkee mahalaukun kautta pohjukaissuoleen, jossa se imeytyy viipymättä. Hengityksen oletuskeräystestiaika on yksi tunti 13C-Methacetinin nauttimisen jälkeen. Valonlähteet ovat 13CO2- ja 12CO2-purkauslamput. Käytettäessä 13CO2- ja 12CO2-purkauslamppuja valonlähteinä valon absorptio johtuu yksinomaan 13CO2:n ja 12CO2:n esiintymisestä kaasuseoksissa. Lisäksi käyttämällä 13CO2- ja 12CO2-purkauslamppuja valonlähteinä taustasäteily vähenee huomattavasti, mikä johtaa erittäin herkkiin absorptiokäyriin. Nämä erittäin herkät absorptiokäyrät mahdollistavat erittäin pienten 13CO2- ja 12CO2-pitoisuuksien ja 13CO2/12CO2-suhteen vaihteluiden havaitsemisen. BreathID® MCS -järjestelmä voi havaita alle 1/1000 vaihtelut 13CO2/12CO2-suhteen mittauksessa. Laite suorittaa varsinaisen hengityksen keräämisen automaattisesti, eikä se ole käyttäjästä riippuvainen. Jos potilasta ei ole liitetty kunnolla (esim. hengitys ei saavuta laitetta), BreathID® MCS -laite kehottaa käyttäjää säätämään nenäkanyylia. Kanyyli kuljettaa hengitysnäytteen potilaasta BreathID® MCS -laitteeseen. Kanyylitestisarja on kertakäyttöinen, ja se koostuu muovisesta näytteenottolinjasta, jossa on sisäänrakennettu hydrofobinen suodatin (käytetään vähentämään potilaan hengityksen kosteuden määrää) ja Luer-lock-liitin BreathID-laitteeseen liittämistä varten. ® MCS-laite. Laite on suunniteltu mukautumaan laajalle hengitystaajuudelle. 3.3.3 13C-Methacetin Exalenz Bioscience Ltd. toimittaa käyttövalmiin, ei-radioaktiivisen isotoopin ¹³C-Methacetin liuoksen kertakäyttöön suun kautta (75 mg 150 ml:ssa puhdistettua vettä), joka annostellaan termoplastisiin polyesteri (PTE) pulloihin, jotka on suljettu muovilla. lapsiturvallinen tulppa. ¹3CMetasetiiniliuos voidaan antaa tyypillisesti suun kautta. 13C-metasetiini täyttää kaikki maksan toimintatestin substraatin vaatimukset: se on myrkytön pieni molekyyli; annetaan suun kautta; imeytyy nopeasti; ja metaboloituu yksinomaan maksassa. Lisäksi 13C voidaan helposti syntetisoida avainkohtaan tässä molekyylissä. Mitään asiaan liittyviä haittatapahtumia ei ole raportoitu käytettäessä tätä ainetta, myös herkissä väestöryhmissä, ja yhdiste pysyy stabiilina ajan myötä. 13C-metasetiini-substraatti on hyvin tunnettu diagnostinen reagenssi, jota on kuvattu kirjallisuudessa ja jota tutkijat ympäri maailmaa ovat käyttäneet yli 30 vuoden ajan. ¹³C-metasetiini imeytyy ja metaboloituu nopeasti maksan sekatoiminnallisen oksidaasin vaikutuksesta O-demetylaation kautta. Tämän prosessin suorittavat maksan sytokromi P450 -entsyymit, jotka tuottavat kahta tuotetta, asetaminofeenia ja formaldehydiä, jotka muuttuvat kahden peräkkäisen hapetusvaiheen kautta 13CO2:ksi. Toksikologiset testitulokset eläimillä ja muu kliininen tieto tukevat Methasetiinin turvallista käyttöä ihmisillä. Hiirillä ja rotilla tehtyjen akuutin toksisuustutkimusten perusteella, joissa annettiin suhteellisen korkeita LD50-arvoja 1190 mg/kg, ihmisen hengityskokeissa aikuisille annetun metasetiiniannoksen 75 mg tai noin 1 mg/kg turvallisuussuhde on yli 1000 - taita (10). Tämän aineen käytön aiheuttamista komplikaatioista ei ole raportoitu yli 2500 maailmanlaajuisesti testatulla potilaalla (katso IDE-hakemus). Metasetiinin päämetaboliitti on asetaminofeeni, jolla on laaja rutiininomaista kliinistä käyttöä paljon suurempina annoksina kuin tässä tutkimuksessa käytetty 75 mg:n oraalinen 13C-metasetiiniannos.

Riskiperusteinen seuranta: GCP:n, paikallisten määräysten ja tieteellisen eheyden varmistamiseksi tämän kokeen seurantaa hallinnoi ja valvoo sponsori tai nimetty henkilö.

Substraatin antamisen vaatimukset: Paastoavat koehenkilöt tekevät hengitystestin, kun he ovat ilmoittautuneet tutkimukseen ja kun seuraavat kriteerit ovat täyttyneet:

• Substraatin anto suun kautta: Potilaan tulee paastota kiinteää ruokaa vähintään 6 tuntia ja suun kautta otettavia lääkkeitä vähintään 1 tunnin ajan
• Koehenkilö ei ole nauttinut asetaminofeeniin liittyviä lääkkeitä (esim. Tylenol) viimeisen 24 tunnin aikana (potilaat, joilla on asetaminofeenimyrkytys, voidaan ottaa mukaan 24 tunnin kuluttua nauttimisesta).
• Tutkittavalla ei ole ollut kofeiinia sisältäviä tuotteita 24 tuntiin.
• Koehenkilö ei ole saanut yleispuudutusta viimeisen 24 tunnin aikana. Breath Collection suoritetaan sen jälkeen, kun substraatti on annettu kohteelle; odotusaikaa ei tarvita substraatin antamisen jälkeen. Hengitystä kerätään automaattisesti nenäkanyylin kautta yhteensä 75 minuutin ajan (enintään 15 minuuttia lähtötilanteen mittauksessa ja 60 minuuttia metasetiinin nauttimisen jälkeen). Exalenz toimittaa kaikki testikohtaiset laitteet

Tutkimuksen toteutettavuus: Kliininen tutkimusyksikkö tarjoaa olennaiset resurssit ehdotetun tutkimuksen suorittamiseen. Testin suorittamiseen tarvitaan tutkimuskoordinaattori, jolla on jo kokemusta muista tutkimuksista Breath ID -laitteella ja protokollalla. Koehenkilöiden odotetaan viettävän noin 2 tuntia CRU:ssa MBT-testin antamista varten.

Tutkimuksen rajoitukset: Yksi tämän tutkimuksen suurimmista rajoituksista on tuntematon kyky korreloida MBT:tä erilaisiin kliinisiin tietoihin, erityisesti sydämen katetroinnista saatuihin muuttujiin, jos niitä ei ole saatavilla. Sydämen minuuttitilavuus, joka mitataan sydämen katetroinnilla, on maksan verenvirtauksen määräävä tekijä, ja samoin Fontan-paine voi vaikuttaa maksan perfuusioon. Sydämen katetrointia ei suoriteta rutiininomaisesti terveille Fontan-potilaille, ja mikä tahansa tätä muuttujaa käyttävä analyysi edustaa valintaa kohti oireellista ja mahdollisesti sairaampaa alaryhmää. On syytä lisätä ei-invasiivinen testi, kuten MBT, kun tarkastellaan FALD-potilaita, koska näiden potilaiden maksan lopputulosta on vaikea ennustaa.