Metacetin légzésteszt szívbetegség után másodlagos májbetegségben szenvedő betegeknél (MBT+Fontan)

Kutatási terv és módszerek Tanulmánytervezés: Ez egy prospektív kísérleti kohorsz-tanulmány 20 dilatatív pangásos kardiomiopátiában szenvedő betegen (10) és egy felnőtt Fontan csoporton (10), akiket egy felsőfokú ellátási központban található felnőttkori veleszületett szívbetegségek klinikájáról vettek fel. A vizsgálatba bevont betegeket 3-5 évig prospektívan követik.

A vizsgálat ütemezése: Várakozásaink szerint körülbelül 2 évbe fog telni a vizsgálatba bevonni kívánt betegek toborzása. A pácienst 3-5 évig követik.

A vizsgálat végpontjai: A projekt célja egy non-invazív funkcionális májteszt felmérése Fontan-keringésben szenvedő betegeknél, amelyek prognosztikai célokra használhatók.

VONATKOZÓ ELJÁRÁSOK:

Módszerek Szűrés és beleegyezés A jogosult betegek szűrése és toborzása a járóbeteg Hepatológiai Klinikán, Szívelégtelenség Klinikán és a Felnőtt veleszületett szívbetegségek klinikán keresztül történik. A tervezett ambuláns rendelés napján a PI vagy egy tanulmányi koordinátor keresi fel őket egy külön szobában.

A tájékozott beleegyezést a vezető kutató, egy alvizsgáló vagy a vizsgálati csoport beleegyezésére jogosult tagja kapja meg. Ez elegendő lehetőséget biztosít a potenciális alanynak annak mérlegelésére, hogy részt vegyen-e vagy sem, és ez minimálisra csökkenti a befolyásolás vagy a kényszerítés kockázatát. Az alany tájékoztatást kap arról, hogy mit tartalmaz a kutatás. Bármilyen előrelátható kockázatot vagy kellemetlenséget megvitatnak az alanyal. Az alanyokkal megbeszélik a titoktartást, valamint megadják azoknak a személyeknek a nevét/számát, akikkel a tájékoztatás vagy a hozzájárulás aláírása előtt, illetve a beiratkozást követően további kérdéseik merülnek fel. tanulmány. Megismételjük a témával kapcsolatban, hogy a részvétel önkéntes, és a részvétel hiánya nem érinti a jelenlegi vagy jövőbeli egészségügyi ellátást. Az alany feltesz minden kérdést, és meg is válaszol minden kérdést, mielőtt aláírná a tájékozott hozzájárulást. Az alany megkapja a tájékozott hozzájárulás(ok) és a HIPAA-engedély(ek) aláírt másolatát.

MBT-teszt A ¹³C-Metacetin Breath Test (MBT) egy non-invazív teszt a máj metabolikus működésének értékelésére. A BreathID® MCS rendszer a BreathID® MCS eszközből és egy légvételgyűjtő kanült és egy nem radioaktív izotóp 13C-metacetin oldatot tartalmazó tesztkészletből áll. Méri és kiszámítja a 13CO2 és 12CO2 arányát a páciens kilélegzett leheletében. Az MBT rendszer összetevői közé tartozik az (1MBT BreathID® MCS egység; (2 db 13C-Metacetin oldat. A nyers adatok automatikus letöltéséhez dedikált flash memóriakártyát minden részt vevő vizsgálati oldal biztosít. Az MBT rendszer minden alkatrészét az Exalenz Bioscience Ltd. biztosítja. Az MBT BreathID® MCS egység Az Exalenz Bioscience Ltd. kifejlesztett egy molekuláris korrelációs spektrométert, amely a fajlagos optikai sugárzás emisszióján és a 13CO2 és 12CO2 gázok abszorpcióján alapul. Ez az eszköz folyamatosan érzékeli a kilélegzett levegőt, és valós időben elemzi a CO2-t a pácienshez csatlakoztatott légvételgyűjtő kanülön keresztül. A molekuláris korrelációs spektrometria (MCS) alapján a BreathID® MCS készülék folyamatosan méri a 13CO2 és 12CO2 koncentrációkat a páciens leheletéből, és megállapítja a 13CO2/12CO2 arányt. A kanül folyamatosan szállítja a leheletmintát a pácienstől a BreathID® MCS készülékhez. A páciens állapotától függően a kanül lehet nazális (az eszméleténél lévő betegeknél), vagy adapter is használható az ALF-MBT protokollhoz való csatlakozáshoz. Az eredmények valós időben jelennek meg a készülék képernyőjén, és a teszt befejezése után kinyomtatásra kerülnek. A BreathID® MCS eszköz kiszámítja az alapvonalhoz képesti delta-értéket (DOB), amely a százalékos dózis-visszanyerésbe (PDR) és a kumulatív százalékos dózis-visszanyerésbe (CPDR) fordítható le minden egyes időpontra, amely az alapvonalhoz viszonyított aránykülönbségből származik (normalizált/ a beteg testtömegéhez és magasságához, valamint a szubsztrát adagjához igazítva) a vizsgálat teljes időtartama alatt. A PDR maximális értékét PDRPeak-nek nevezzük. A 13C-metacetin metabolizmusa szinte azonnal megindul, mivel a folyadék a gyomoron keresztül haladéktalanul eljut a nyombélbe, ahol felszívódik. Az alapértelmezett légvételi tesztidő a 13C-metacetin bevétele után egy óra. A fényforrások 13CO2 és 12CO2 kisülőlámpák. A 13CO2 és 12CO2 kisülőlámpák fényforrásként való felhasználása esetén a fényelnyelés kizárólag a 13CO2 és 12CO2 gázkeverékekben való jelenlétének köszönhető. Ezenkívül a 13CO2 és 12CO2 kisülőlámpák fényforrásként való használata jelentősen csökkenti a háttérsugárzást, ami rendkívül érzékeny abszorpciós görbéket eredményez. Ezek a rendkívül érzékeny abszorpciós görbék lehetővé teszik a 13CO2 és 12CO2 koncentrációk és a 13CO2/12CO2 arány nagyon kis eltéréseinek kimutatását. A BreathID® MCS rendszer 1/1000-nél kisebb eltéréseket képes észlelni a 13CO2/12CO2 arány mérésében. A tényleges levegővételt a készülék automatikusan elvégzi, és nem kezelőtől függ. Ha a páciens nincs megfelelően csatlakoztatva (például a levegő nem éri el a készüléket), a BreathID® MCS készülék felszólítja a kezelőt, hogy állítsa be az orrkanült. A kanül szállítja a leheletmintát a pácienstől a BreathID® MCS készülékhez. A kanülvizsgálati készlet egy egyszer használatos készlet, és egy műanyag mintavevő vezetékből áll, beépített hidrofób szűrővel (a páciens leheletéből származó nedvesség mennyiségének csökkentésére) és egy Luer-lock csatlakozóból a BreathID-hez való csatlakoztatáshoz. ® MCS készülék. A készüléket úgy tervezték, hogy a légzésszámok szélesebb tartományát alkalmazza. 3.3.3 A 13C-Methacetin Az Exalenz Bioscience Ltd. egy használatra kész, nem radioaktív izotópos ¹³C-Methacetin oldatot fog szállítani egyszer használatos orális adagolásra (75 mg 150 ml tisztított vízben), műanyaggal lezárt, hőre lágyuló poliészter (PTE) palackokba adagolva. gyermekbiztos dugó. A ¹3CMetacetin oldat tipikus orálisan is beadható. A 13C-metacetin megfelel a májfunkciós teszt szubsztrátjaira vonatkozó összes követelménynek: nem toxikus kis molekula; orálisan adják be; gyorsan felszívódik; és kizárólag a máj metabolizálja. Ezenkívül a 13C könnyen szintetizálható egy kulcsfontosságú helyre ezen a molekulán belül. Ennek az anyagnak a használata során nem jelentettek kapcsolódó nemkívánatos eseményeket, beleértve a veszélyeztetett populációkat is, és a vegyület idővel stabil marad. A 13C-metacetin szubsztrát egy jól ismert diagnosztikai reagens, amelyet az irodalomban leírtak, és több mint 30 éve használnak kutatók szerte a világon. A ¹³C-metacetin gyorsan felszívódik és metabolizálódik a máj vegyes funkciójú oxidáza által, O-demetiláción keresztül. Ezt a folyamatot a máj citokróm P450 enzimei hajtják végre, amelyek két terméket, az acetaminofent és a formaldehidet termelik, amely két egymást követő oxidációs lépésen keresztül 13CO2-vé alakul. Az állatokon végzett toxikológiai vizsgálatok eredményei és egyéb klinikai információk alátámasztják a Methacetin biztonságos alkalmazását embereken. Az egereken és patkányokon végzett akut toxicitási vizsgálatok alapján, ahol viszonylag magas, 1190 mg/kg-os LD50-értéket adtak be, a felnőtteknél a humán kilégzési tesztekben alkalmazott metacetin dózis 75 mg-os vagy körülbelül 1 mg/kg-os biztonsági arány meghaladja az 1000-et. - hajtás (10). Világszerte több mint 2500 betegnél nem számoltak be szövődményekről ennek az anyagnak a használatával kapcsolatban (lásd az IDE-bejelentést). A metacetin fő metabolitja az acetaminofen, amelyet széles körben alkalmaznak a klinikai gyakorlatban, sokkal nagyobb dózisokban, mint a 75 mg-os orálisan alkalmazott 13C-metacetin ebben a vizsgálatban.

Kockázatalapú felügyelet: A GCP-nek, a helyi előírásoknak és a tudományos integritásnak való megfelelés biztosítása érdekében ezt a kísérletet a szponzor vagy a megbízott irányítja, és a felügyeletet fenntartja.

A szubsztrát beadásának követelményei: Az éhező alanyok a légzési tesztet a vizsgálatba való beiratkozásuk után hajtják végre, és a következő kritériumok teljesülnek:

• A szubsztrát szájon át történő beadása: Az alanynak legalább 6 órán át szilárd ételtől és legalább 1 órán át orális gyógyszertől kell éheznie.
• Az alany nem nyelt le acetaminofennel kapcsolatos gyógyszereket (pl. Tylenol) az elmúlt 24 órában (az acetaminofen-mérgezésben szenvedő alanyok a bevételt követő 24 órában is szerepelhetnek).
• Az alany 24 órája nem fogyasztott koffeint tartalmazó terméket.
• Az alany az elmúlt 24 órában nem kapott általános érzéstelenítést. A Breath Collection végrehajtása azután történik, hogy a szubsztrátot beadták az alanynak; a szubsztrát beadása után nincs szükség várakozási időre. A lélegzet gyűjtése automatikusan történik egy orrkanülön keresztül, összesen 75 percig (legfeljebb 15 percig az alapvonal mérésénél és 60 percig a Methacetin bevétele után). Az összes tesztspecifikus berendezést az Exalenz szállítja

A tanulmány megvalósíthatósága: A klinikai kutatási egység alapvető erőforrásokat biztosít a javasolt kutatás elvégzéséhez. A vizsgálat lebonyolításához a Breath ID géppel és protokollal más vizsgálatokban már tapasztalt vizsgálati koordinátorra lesz szükség. Az alanyok várhatóan körülbelül 2 órát töltenek a CRU-ban az MBT-teszt elvégzéséhez.

A vizsgálat korlátai: Ennek a vizsgálatnak az egyik fő korlátja az, hogy az MBT-t különböző klinikai adatokkal, különösen a szívkatéterezésből származó változókkal, ha nem állnak rendelkezésre, nem tudjuk korrelálni. A szívkatéterezéssel mért perctérfogat a máj véráramlásának meghatározója, és a Fontan-nyomás is befolyásolhatja a májperfúziót. Szívkatéterezést nem végeznek rutinszerűen egészséges Fontan betegeknél, és az ezt a változót használó elemzések szelekciós torzítást jelentenek egy tüneti és potenciálisan betegebb alcsoport felé. A FALD-betegek vizsgálatakor érdemes hozzáadni egy nem invazív tesztet, például az MBT-t, mivel ezeknél a betegeknél nehéz előre jelezni a máj kimenetelét.