Methacetine-ademtest bij patiënten met een leverziekte secundair aan hartziekte (MBT+Fontan)

Onderzoeksopzet en -methoden Studieopzet: Dit is een prospectieve pilot-cohortstudie bij 20 patiënten met gedilateerde congestieve cardiomyopathie (10) en een groep volwassen Fontan (10) gerekruteerd uit een volwassen kliniek voor aangeboren hartaandoeningen in een tertiair zorgcentrum. Patiënten die deelnemen aan de studie zullen prospectief gevolgd worden gedurende 3-5 jaar.

Studietijdlijnen: We verwachten dat het ongeveer 2 jaar zal duren om patiënten te rekruteren die in deze studie zullen worden opgenomen. Patiënt zal 3-5 jaar gevolgd worden.

Studie-eindpunten: Het doel van dit project is het beoordelen van niet-invasieve functionele levertesten bij patiënten met de Fontan-circulatie die gebruikt kunnen worden voor prognostische doeleinden.

BETROKKEN PROCEDURES:

Methoden Screening en toestemming In aanmerking komende patiënten worden gescreend en geworven via de polikliniek Hepatologie, de Hartfalenkliniek en de polikliniek Aangeboren Hartziekten Volwassenen. Zij worden op de dag van de geplande polikliniekafspraak benaderd door de PI of een studiecoördinator in een besloten kamer.

Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door de hoofdonderzoeker, een subonderzoeker of een lid van het onderzoeksteam dat bevoegd is om toestemming te geven. Hierdoor krijgt de potentiële proefpersoon voldoende gelegenheid om te overwegen al dan niet deel te nemen en wordt de kans op beïnvloeding of dwang geminimaliseerd. De proefpersoon wordt geïnformeerd over wat het onderzoek inhoudt. Eventuele voorzienbare risico's of ongemakken worden met de betrokkene besproken. De bescherming van de vertrouwelijkheid zal met de proefpersonen worden besproken en de proefpersoon zal de naam/namen/nummer(s) krijgen van personen met wie hij/zij nog vragen heeft voordat hij de geïnformeerde toestemming of toestemming ondertekent of nadat hij/zij zich heeft ingeschreven voor de studie. Er wordt herhaald dat deelname vrijwillig is en dat niet deelnemen geen invloed heeft op de huidige of toekomstige medische zorg. De proefpersoon zal alle vragen stellen en hebben beantwoord voordat hij de geïnformeerde toestemming ondertekent. De proefpersoon krijgt een ondertekend exemplaar van de geïnformeerde toestemming(en) en HIPAA-autorisatie(s).

MBT-testen De ¹³C-methacetine-ademtest (MBT) is een niet-invasieve test om de metabole functie van de lever te beoordelen. Het BreathID® MCS-systeem bestaat uit het BreathID® MCS-apparaat en een testkit met een canule voor het verzamelen van adem en een niet-radioactieve isotoop 13C-methacetine-oplossing. Het meet en berekent de verhouding tussen 13CO2 en 12CO2 in de uitgeademde lucht van de patiënt. De componenten van het MBT-systeem omvatten de (1MBT BreathID® MCS-eenheid; (2 13C-methacetine-oplossing. Alle deelnemende onderzoekssites krijgen een speciale flash-geheugenstick voor het automatisch downloaden van onbewerkte gegevens. Alle componenten van het MBT-systeem worden geleverd door Exalenz Bioscience Ltd., de MBT BreathID® MCS-eenheid Exalenz Bioscience Ltd. heeft een moleculaire correlatiespectrometer ontwikkeld, gebaseerd op specifieke optische stralingsemissie en -absorptie door 13CO2- en 12CO2-gassen. Dit apparaat detecteert continu uitgeademde adem en analyseert CO2 in realtime via een ademverzamelcanule die op de patiënt is aangesloten. Op basis van moleculaire correlatiespectrometrie (MCS) meet het BreathID® MCS-apparaat continu de 13CO2- en 12CO2-concentraties van de adem van de patiënt en stelt het de 13CO2/12CO2-verhouding vast. De canule transporteert continu het ademmonster van de patiënt naar het BreathID® MCS-apparaat. Afhankelijk van de status van de patiënt kan de canule nasaal zijn (voor patiënten bij bewustzijn) of kan een adapter worden gebruikt voor aansluiting op de ALF-MBT Protocol Pagina 15 Versie 2.0 (19Nov2015) Vertrouwelijke ademhalingslijn (voor geïntubeerde patiënten). De resultaten worden in realtime op het scherm van het apparaat weergegeven en na voltooiing van de test afgedrukt. Het BreathID® MCS-apparaat berekent de delta over baseline (DOB), wat kan worden vertaald in het procentuele dosisherstel (PDR) en het cumulatieve procentuele dosisherstel (CPDR) voor elk tijdstip dat is afgeleid van het verhoudingsverschil ten opzichte van de basislijn (genormaliseerd/ aangepast aan het lichaamsgewicht en de lengte van de patiënt en aan de substraatdosis) tijdens de test. De maximale waarde van de PDR wordt de PDRpeak genoemd. Het metabolisme van 13C-methacetine begint vrijwel onmiddellijk, aangezien vloeistof door de maag naar de twaalfvingerige darm gaat, waar het zonder vertraging wordt opgenomen. De standaardtijd voor het verzamelen van de adem is één uur na inname van 13C-methacetine. De lichtbronnen zijn 13CO2 en 12CO2 ontladingslampen. Door 13CO2- en 12CO2-ontladingslampen als lichtbronnen te gebruiken, is de lichtabsorptie uitsluitend te danken aan de aanwezigheid van 13CO2 en 12CO2 in de gasmengsels. Bovendien zal door het gebruik van 13CO2- en 12CO2-ontladingslampen als lichtbronnen de achtergrondstraling aanzienlijk worden verminderd, wat leidt tot zeer gevoelige absorptiecurven. Deze uiterst gevoelige absorptiecurven maken het mogelijk zeer kleine variaties in 13CO2- en 12CO2-concentraties en de 13CO2/12CO2-verhouding te detecteren. Het BreathID® MCS-systeem kan variaties van minder dan 1/1000 in de meting van de 13CO2/12CO2-verhouding detecteren. De eigenlijke ademverzameling wordt automatisch gedaan door het apparaat en is niet afhankelijk van de operator. Als de patiënt niet goed is aangesloten (bijv. de adem bereikt het apparaat niet), zal het BreathID® MCS-apparaat de gebruiker vragen de neuscanule aan te passen. De canule transporteert het ademmonster van de patiënt naar het BreathID® MCS-apparaat. De canule-testkit is een kit voor eenmalig gebruik en bestaat uit een plastic bemonsteringslijn met een in-line hydrofoob filter (gebruikt om de hoeveelheid vocht uit de adem van de patiënt te verminderen) en een Luer-lock-connector voor aansluiting op de BreathID ® MCS-apparaat. Het apparaat is ontworpen om een ​​uitgebreid bereik van ademhalingsfrequenties aan te kunnen. 3.3.3 13C-methacetine Exalenz Bioscience Ltd. levert een gebruiksklare, niet-radioactieve isotoop ¹³C-methacetine-oplossing voor orale toediening voor eenmalig gebruik (75 mg in 150 ml gezuiverd water), gedistribueerd in thermoplastische polyester (PTE) flessen afgesloten met een plastic kindveilige stop. De ¹³CMethacetin-oplossing kan oraal worden toegediend. 13C-methacetine voldoet aan alle kwalificaties voor een leverfunctietestsubstraat: het is een niet-toxisch klein molecuul; wordt oraal toegediend; wordt snel opgenomen; en wordt uitsluitend gemetaboliseerd door de lever. Bovendien kan 13C gemakkelijk worden gesynthetiseerd tot een sleutellocatie binnen dit molecuul. Er zijn geen gerelateerde bijwerkingen gemeld bij het gebruik van deze stof, ook niet bij kwetsbare bevolkingsgroepen, en de verbinding blijft in de loop van de tijd stabiel. Het 13C-methacetinesubstraat is een bekend diagnostisch reagens dat in de literatuur is beschreven en al meer dan 30 jaar door onderzoekers over de hele wereld wordt gebruikt. ¹³C-methacetine wordt snel geabsorbeerd en gemetaboliseerd door de hepatische gemengde functie-oxidase, via O-demethylering. Dit proces wordt uitgevoerd door hepatische cytochroom P450-enzymen die twee producten produceren, paracetamol en formaldehyde, dat door twee opeenvolgende oxidatieve stappen wordt omgezet in 13CO2. Toxicologische testresultaten bij dieren en andere klinische informatie ondersteunen het veilige gebruik van methacetine bij mensen. Op basis van de acute toxiciteitsstudies bij muizen en ratten waarbij relatief hoge LD50-waarden van 1190 mg/kg werden toegediend, heeft de dosis methacetine die werd toegediend in ademtesten bij volwassenen van 75 mg, of ongeveer 1 mg/kg, een veiligheidsratio van meer dan 1000. - vouwen (10). Er zijn geen meldingen geweest van complicaties bij het gebruik van deze stof bij meer dan 2500 geteste patiënten wereldwijd (zie IDE-aanvraag). De belangrijkste metaboliet van methacetine is paracetamol, dat veel routinematig klinisch wordt gebruikt bij veel hogere doses dan de oraal toegediende dosis 13C-methacetine van 75 mg die in dit onderzoek werd gebruikt.

Op risico gebaseerde monitoring: om naleving van GCP, lokale regelgeving en wetenschappelijke integriteit te garanderen, wordt de monitoring van dit onderzoek beheerd en wordt het toezicht gehouden door de sponsor of aangewezen persoon.

Vereisten voor toediening van substraat: Nuchtere proefpersonen zullen de ademtest uitvoeren zodra ze zijn ingeschreven voor het onderzoek en wanneer aan de volgende criteria is voldaan:

• Orale toediening van substraat: De proefpersoon moet minimaal 6 uur nuchter zijn van vast voedsel en minimaal 1 uur van orale medicatie
• Proefpersoon heeft geen paracetamol-gerelateerde medicijnen ingenomen (bijv. Tylenol) binnen de afgelopen 24 uur (proefpersonen met paracetamolintoxicatie kunnen 24 uur na inname worden opgenomen).
• Betrokkene heeft al 24 uur geen producten gehad die cafeïne bevatten.
• De patiënt heeft de afgelopen 24 uur geen algemene anesthesie gekregen. De uitvoering van de Breath Collection wordt uitgevoerd nadat het substraat aan de proefpersoon is toegediend; er is geen wachttijd nodig nadat het substraat is toegediend. Adem wordt automatisch opgevangen via een neuscanule gedurende in totaal 75 minuten (tot 15 minuten voor nulmeting en 60 minuten na inname van methacetine). Alle testspecifieke apparatuur wordt geleverd door Exalenz

Studiehaalbaarheid: De Clinical Research Unit zal essentiële middelen leveren voor het uitvoeren van het voorgestelde onderzoek. Studiecoördinator die al ervaring heeft met andere onderzoeken met de Breath ID-machine en protocol is vereist voor het afnemen van de test. Van proefpersonen wordt verwacht dat ze ongeveer 2 uur in de CRU doorbrengen voor het afnemen van de MBT-test.

Onderzoeksbeperkingen: Een belangrijke beperking van dit onderzoek is het onbekende vermogen om MBT te correleren met verschillende klinische gegevens, met name variabelen die zijn afgeleid van hartkatheterisatie, indien niet beschikbaar. Het hartminuutvolume, dat wordt gemeten door middel van hartkatheterisatie, is een bepalende factor voor de bloedstroom in de lever en op dezelfde manier kan de Fontan-druk de leverperfusie beïnvloeden. Hartkatheterisaties worden niet routinematig uitgevoerd bij gezonde Fontan-patiënten en elke analyse waarbij deze variabele wordt gebruikt, vertegenwoordigt een selectiebias voor een symptomatische en mogelijk ziekere subgroep. Het heeft voordelen om een ​​niet-invasieve test zoals MBT toe te voegen bij het bekijken van FALD-patiënten, gezien de moeilijkheid om de leveruitkomst bij deze patiënten te voorspellen.