KN035 治疗晚期多原发肿瘤患者 (CPOG035-01)

纳入标准：

1. 男女不限，18周岁以上，70周岁以下；

2. 经组织病理学诊断的多原发肿瘤患者（现患结直肠癌）（诊断标准：①每种恶性肿瘤的诊断必须经组织/细胞学证实；

   ②每一种恶性肿瘤的病理诊断都有其独特的病理形态学支持，有别于其他诊断；

   ③原发部位的各恶性肿瘤诊断均发生在不同部位，任意两次诊断不相互连续；

   ④其中一项诊断必须为原发性肠癌； （除肠癌外，其他肿瘤不需要抗肿瘤治疗）；

3. 目前患有肠癌并发生远处转移；
4. 既往接受二线及以上治疗，影像学判断病情进展；或不能耐受任何一线治疗（包括辅助或一线治疗等，一线治疗需要奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶类药物）；
5. 至少一个可测量的病变（RECIST 1.1）；
6. ECOG 评分 0 或 1；
7. 预期生存期≥12周；
8. 足够的器官和骨髓功能（在第一次研究前 1 周内未给予造血生长因子、输血或血小板治疗）：

(1)血常规检查：白细胞≥3.0×109/L，中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白≥9.0g/dL； (2)肝功能：总胆红素≤1.5×ULN； ALT/AST≤2.5×ULN，无肝转移；肝转移时ALT/AST≤5×ULN； (3)肾功能：血肌酐≥1.5 x 正常值； (4)足够的心功能，左心室射血分数(LVEF)＞50%的二维超声心动图。

9.充分理解本研究并自愿签署知情同意书； 10. 妊娠试验阴性的育龄妇女愿意在研究期间和末次服药后 90 天内采取有效的避孕措施。

排除标准：

1. 首次研究药物治疗前30天内参加过其他研究药物的临床试验；或2周内接受过抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、放疗、靶向治疗或抗肿瘤治疗，毒性反应已发生未恢复到0级或1级（脱发，≤2级可包括化疗引起的周围神经毒性）；
2. 既往免疫检查点药物治疗；
3. 首次药物治疗研究前4周内进行过大手术（活检除外）或切口不完全愈合；
4. 首次研究前 2 周内需要引流或利尿剂治疗的腹水或需要引流的胸水或心包积液和/或呼吸急促的症状；
5. 活动性脑转移或脊髓压迫；对于既往接受过治疗的脑转移患者，如果在首次药物治疗研究前4周内临床情况稳定且影像学证据未显示疾病进展，如果他们首次治疗前 2 周内不需要皮质类固醇治疗，可考虑入组。
6. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病（首次药物治疗研究前2年内不需要系统治疗的白斑病患者允许入组；仅需甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退症患者、仅需胰岛素替代治疗的1型糖尿病患者治疗，垂体炎症和肾上腺皮质功能障碍仅需生理激素替代治疗的患者可入组）；
7. 艾滋病毒感染者；
8. 在首次研究药物治疗前 14 天出现需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染；
9. 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、放射性肺炎、有症状的间质性肺病的既往病史，或在初始研究药物治疗前 4 周内胸部 CT 扫描显示活动性肺炎的任何证据；
10. 乙型肝炎患者筛查期间HBV DNA≥2000 IU/ml（或104拷贝/ml）；注意：对于抗-hbc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA<2000 IU/ml 或抗-hbc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA<2000 IU/ml 的入组受试者，必须进行抗病毒治疗在试验期间同时提供原药或恩替卡韦。对于登记的 HCV RNA 阳性受试者，由研究者决定是否也接受抗病毒治疗。
11. 有临床意义的心血管疾病，包括但不限于急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、入组前6个月内的充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥2级）；除 β 受体阻滞剂或地高辛外的其他抗心律失常药物；重复心电图 (ecg) 检测 QTcF 间期 >450 毫秒 (ms)；抗高血压药物未能很好地控制高血压（收缩压 >150mmHg，舒张压 >100mmHg）；
12. 存在甲状腺功能异常，使用药物不能将甲状腺功能维持在正常范围；
13. 有临床意义的血清电解质水平异常；
14. 首次研究药物治疗前2周内使用过免疫抑制药物，不包括局部或全身糖皮质激素不超过10mg/d泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素；
15. 活疫苗应在药物治疗的第一个研究期之前或期间的 4 周内接种。
16. 对嵌合或人抗体或融合蛋白有严重过敏反应史，或已知对生物制品或中国仓鼠卵巢细胞生产的KN035任何成分过敏；
17. 孕妇或哺乳期妇女；
18. 有生育能力但不愿接受有效的避孕措施；
19. 任何其他疾病、代谢紊乱或实验室检查异常，研究者有理由怀疑患者不适合接受研究药物治疗，或将影响研究结果的解释，或使患者处于高风险中。